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流行性感冒的病因

　　(一)發病原因

　　流行性感冒病毒屬于正粘組液病毒科，是一種有包膜的RNA病毒，外觀形態呈直徑80～100nm的球狀或長達數千納米的絲狀。其特點是容易發生變異。分為甲乙丙三型，其中甲型最容易發生變異，可感染人和多種動物，為人類流感的主要病原，常引起大流行和中小流行。乙型流感病毒變異較少，可感染人類，引起爆發或小流行。丙型較穩定，可感染人類，多為散發病例，目前發現豬也可被感染。 流感病毒不耐熱，100℃1分鐘或56℃30分鐘滅活，對常用消毒劑敏感(1%甲醛、過氧乙酸、含氯消毒劑等) 對紫外線敏感，耐低溫和干燥，真空干燥或-20℃以下仍可存活。

　　包膜的成分包括膜蛋白(M1，M2)、雙層類脂膜和糖蛋白突起。該類糖蛋白突起包含血凝素(HA)及神經氨酸酶(NA)兩種類型，均具有抗原性，并有亞型特異性。核殼體為薄螺旋絲狀，呈螺旋對稱，直徑9～15nm，包括核蛋白(NP)、三種聚合酶蛋白(PB-1，PB-2，PA)及病毒RNA;病毒基因組為單股負鏈RNA。

　　1、流感病毒的分型及命名 根據病毒核蛋白(NP)和膜蛋白(MP)抗原性不同，將流感病毒分為甲、乙、丙三型;按照HA和NA抗原的不同又將同型病毒分為若干亞型。亞型劃分是根據基因分析和瓊脂免疫雙擴散的結果。世界衛生組織1980年公布的流感病毒命名原則如下：型別/宿主/分離地點/分離年代/病毒株序號(血凝素亞型和神經氨酸酶亞型)。例如A/equine/Singapore/3/52(H7/N3)，意即：甲型流感病毒/宿主為馬/在新加坡分離/時間為1952年3月/亞型為H7N3。至今甲型流感病毒已發現的血凝素有15個亞型(H1～15)，神經氨酸酶有9個亞型(N1～9)，與人有關的主要有甲1(H1N1)、甲2(H2N2)、甲3(H3N2)和乙型。

　　2、流感病毒的穩定性 流感病毒在pH6.5～pH7.9間最穩定，對高溫抵抗力弱，加熱至56℃數分鐘后即喪失致病性，100℃ 1min即被滅活，在低溫環境下，病毒較為穩定，4℃能存活1個多月，-70℃可存活5個月以上。流感病毒對干燥、紫外線照射及乙醚、甲醛等常用消毒劑都很敏感。

　　3、流感病毒的基因組產物

　　(1)血凝素：HA是流感病毒包膜的糖蛋白突起之一，在流感病毒感染和復制過程中起著重要作用。

　　(2)神經氨酸酶(NA)：NA是流感病毒包膜的另一類糖蛋白突起。但數量顯著少于血凝素。它可以裂解寡聚多糖與末端神經氨酸殘基(即N-乙酰神經氨酸，又名涎酸)之間的結合鍵。宿主細胞表面的血凝素受體即含有與寡聚多糖偶聯的涎酸，神經氨酸酶對它們所含涎酸的降解作用具有重要的病毒生物學意義。由于神經氨酸酶在流感病毒復制過程中所發揮的重要作用，而且神經氨酸酶的活性位點在甲、乙型流感病毒具有高度保守性。因此，研制中的許多新型抗流感病毒藥物以NA作為藥物效應的靶點。

　　(3)核殼體蛋白(RNP)：即與病毒RNA共同構成核殼的病毒結構蛋白，包括核蛋白(NP)及三種聚合酶蛋白(PB-1，PB-2，PA)。三種聚合酶蛋白均系在宿主胞質內合成，然后再轉移到細胞核內。在甲、乙型流感病毒所有結構蛋白中，PB-1是同源性最高的一種蛋白，其功能為負責病毒mRNA合成啟動后的延伸。PB-2是依賴于病毒RNA的RNA聚合酶。其功能為識別和結合由宿主細胞聚合酶Ⅱ轉錄的帽狀結構，可從宿主細胞上切下帽狀結構并連接到病毒特異性的mRNA的5端上。帽狀結構是病毒mRNA轉錄的引物，起始RNA的轉錄，在轉錄后的加工過程中，PB-2可能參與切除mRNA 5端帽狀結構。PA在病毒RNA合成中的作用尚未完全闡明，可能是一種激酶或一種解旋蛋白。

　　(4)膜蛋白(MA)是流感病毒包膜的結構成分之一，包括M1，M2。M1含有252個氨基酸，是病毒體中含量最豐富的一種多肽，具有型特異性，是流感病毒分型的主要依據之一。M1可能在子代病毒裝配中起重要作用，同時對核糖核蛋白顆粒起保護作用。M2是一種完整的膜蛋白，含有97個氨基酸，僅見于甲型流感病毒。M2以四聚體形式大量存在于受染宿主細胞表面，而在病毒體中含量很少。其功能為質子通道作用，用以控制HA合成過程中高爾基體腔內的pH值，以及病毒脫囊過程中囊泡內部的酸化。

　　4、流感病毒的變異 快速的變異是流感病毒的一大特點。流感病毒變異主要是由于HA和NA抗原結構的改變，尤其是HA。這是因為機體針對HA產生的抗體是中和性抗體，故流感病毒通過改變HA的抗原特性可有效地實現免疫逃逸。由于其基因組由多個節段所組成，病毒易于發生變異。基因組自發的點突變聚集到一定程度時，即引起抗原性漂移(antigenic drift)。這種在較小程度上發生的基因變異，每年或每幾年均在甲型或乙型流感病毒中頻繁發生。若兩種不同亞型毒株感染細胞，使其基因組發生重組，則可引起抗原性轉變(antigenic shift)，導致新血清型的出現。HA及NA的各自變異不斷組合成新的變異株，當變異使人群中對原有流行株所建立的免疫屏障不再能發揮有效的保護作用時，變異株攻擊侵入已充分易感的人群，則引起疫情爆發，這是導致流感大流行反復發生的重要原因。顯著的變異主要發生于甲型流感病毒，乙型流感病毒則少見得多，而丙型流感病毒一般不發生。

　　(二)發病機制

　　流感病毒可感染呼吸道的所有各類細胞，并能在其內復制，其致病的主要機制是病毒復制引起的細胞損傷及死亡。流感病毒一旦進入和定植于呼吸道上皮，經胞飲作用，黏附和穿入呼吸道上皮細胞，并在細胞內進行復制，持續4～6h，新的病毒顆粒從細胞膜上芽生，借神經氨酸酶的作用而釋放，再感染鄰近的上皮細胞，短期內致大量呼吸道上皮細胞受染。受染細胞發生壞死、脫落及局部炎癥反應，同時引起全身中毒反應如發熱、身痛和白細胞減少等。病毒復制致細胞病變是流感發病的主要原理，循環中過量的干擾素可能與全身癥狀有關，但不發生病毒血癥。單純流感的病理改變主要表現在呼吸道中上部損害，氣管受累明顯，纖毛上皮細胞變性、壞死和脫落，胞質內可見包涵體。黏膜充血水腫及單核細胞浸潤。但基底細胞層無損害。起病4～5天后基底層細胞開始增生，形成未分化的上皮細胞，2周后纖毛上皮細胞形成而恢復。流感病毒性肺炎的病理特征為肺內廣泛出血，肺臟呈暗紅色伴水腫。氣管、支氣管內有血性分泌物，黏膜充血，氣管、支氣管的纖毛上皮細胞壞死脫落，黏膜下層灶性出血，水腫和輕度炎細胞浸潤，肺泡中纖維蛋白原滲出，內含中性粒細胞和單核細胞。

　　(三)流行病學

　　1、傳染源：流感患者及隱性感染者為主要傳染源。發病后1~7天有傳染性，病初2~3天傳染性最強。豬、牛、馬等動物可能傳播流感。

　　2、傳播途徑：流感病毒的傳播通過空氣中的飛沫，人與人之間的接觸或與被污染物品的接觸。飛行旅行中，由于較長時間地與感染者在相對封閉的環境中接觸，造成新的病毒株的傳播和將流行株帶到新的地方。

　　3、易感人群：學齡兒童感染率最高。季節性流行常有兩個高峰，一是在校學生及其鄰居中(一般為年輕人)，第二是在閉居家中的人和半封閉的機構中(一般為老年人)。其他普遍易感，病后有一定的免疫力。三型流感之間、甲型流感不同亞型之間無交叉免疫，可反復發病。患有慢性肺部疾病者,瓣膜性心臟病者(有或無心力衰竭)或其他伴有肺水腫的心臟病患者是發生嚴重疾病的高危人群。妊娠第三期的孕婦、老年人、年幼者以及臥床不起者也同樣較易發生嚴重疾病

　　4、流行特征：

　　1)流行特點：突然發生，迅速蔓延，2~3周達高峰，發病率高，流行期短，大約6~8周，常沿交通線傳播。

　　2)一般規律;先城市后農村，先集體單位，后分散居民。

　　甲型流感：常引起爆發流行，甚至是世界大流行，約2~3年發生小流行1次，根據世界上已發生的4次大流行情況分析，一般10~15年發生一次大流行。

　　乙型流感 呈爆發或小流行，丙型以散發為主。

　　3)流行季節;四季均可發生，以冬春季為主。南方在夏秋季也可見到流感流行。

　　4)流感病毒每年在溫帶的秋冬季節都引起大量散發性呼吸道疾病。在美國每2-3年流行一次，最常見的為A型流感病毒(H3N2)，常導致大量的曠工者和很高的發病率及死亡率。B型流感病毒一般引起較輕的呼吸系統疾病，但在每3-5年的流行中可導致很高的發病率和死亡率。盡管在某一時期的流行多由單一血清型引起，不同型的流感病毒可以先后在某一地區出現或者同時出現但不同地區的優勢株不同。

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