甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)是一個(gè)古老的疾病，人們對(duì)甲亢的危害有一個(gè)漸進(jìn)式的認(rèn)識(shí)過(guò)程。自1883年Wamer發(fā)現(xiàn)Graves病累及患者的眼部，在其后的近100年中，學(xué)者們逐步發(fā)現(xiàn)Graves病對(duì)精神神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚、血液系統(tǒng)、肝臟均有嚴(yán)重傷害。這些認(rèn)識(shí)促使學(xué)者們不斷探索更好更安全的治療方法。

　　眾所周知，甲亢的治療主要有3種方法，即手術(shù)治療、核素治療和藥物治療。1908年文獻(xiàn)中提到了手術(shù)治療Graves病可能引起甲狀腺危象從而導(dǎo)致死亡。1957和1967年分別有文獻(xiàn)報(bào)道甲亢患者采用放射碘治療后，可能出現(xiàn)血液系統(tǒng)和骨髓系統(tǒng)損傷。這些都使得臨床醫(yī)生警惕手術(shù)和核素治療的不良反應(yīng)，并加以防范。

　　抗甲狀腺藥物(ATD)已經(jīng)經(jīng)歷了60年的歷程，目前仍然是治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥，尤其是治療Graves病的主要手段。ATD治療由于其療程長(zhǎng)，不良反應(yīng)多而備受學(xué)者們關(guān)注。

　　在20世紀(jì)40-70年代間，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了甲巰咪唑類和硫脲類藥物均可能引起白細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏、肝功能損傷、血管炎和致畸等不良反應(yīng)/事件。與此同時(shí)，為更好地指導(dǎo)臨床用藥選擇，學(xué)者們進(jìn)行了系列的研究比較兩個(gè)藥物在安全性上的區(qū)別。

　　ATD常用藥物為丙基硫氧嘧啶(PTU)和甲巰咪唑(MMI)。總的來(lái)說(shuō)，ATD治療是安全有效的，但其臨床不良反應(yīng)亦較常見(jiàn)，一般程度較輕，如能及時(shí)停用ATD則能夠自行恢復(fù)。但ATD治療中亦可出現(xiàn)少見(jiàn)、嚴(yán)重的副作用，可能存在潛在致命的危險(xiǎn)，故需引起臨床醫(yī)生的重視。

　　一、肝臟的毒性作用

　　ATD引起的肝損害并不少見(jiàn)，但一般程度較輕，停用ATD后多能自行恢復(fù)。MMI引起的肝損害多與藥物劑量相關(guān)，而PTU則與劑量無(wú)明顯相關(guān)關(guān)系肝損害可發(fā)生在服藥的任何階段，多見(jiàn)于用藥后3個(gè)月內(nèi)，最早可在服藥1天內(nèi)發(fā)生，最長(zhǎng)者在1年后發(fā)生。可發(fā)生于任何年齡段，女性多見(jiàn)。

　　ATD引起致命性肝損傷或肝衰竭極少見(jiàn)，但卻是唧治療中具有潛在致命性的嚴(yán)重不良反應(yīng)，其肝毒性發(fā)生率顯著高于MMI。PTU誘發(fā)的肝炎或肝衰竭沒(méi)有劑量依賴關(guān)系，平均劑量為426mg/d，平均治療時(shí)間為3.6個(gè)月。其病因尚不清楚，可能與機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)有關(guān)。

　　他巴唑與PTU引起的潛在的致命性肝細(xì)胞損害顯著不同，他巴唑通常造成膽汁淤積性肝病，到目前為止還沒(méi)有致命性肝炎、肝衰竭的文獻(xiàn)報(bào)道。

　　藥物性肝損害的診斷通常采用排除法，用藥與肝損害的時(shí)序性進(jìn)行診斷。亞臨床肝損害時(shí)患者多無(wú)相應(yīng)癥狀，僅有肝功能輕度異常，持續(xù)時(shí)間較短，一般不需停藥，可減少劑量繼續(xù)治療，或加用保肝治療，但要密切觀察肝功能情況。

　　如果肝損害顯著，則立即停藥。停藥后多數(shù)患者肝功能有卑恢復(fù)。顯著肝損害發(fā)生率低，約為0.5%-l%，患者常有相應(yīng)癥狀，如厭食、惡心、嘔吐、右上腹痛伴黃疸等，實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能持續(xù)明顯異常，多為進(jìn)行性加重，需要立即停藥并保肝治療。少數(shù)患者可能由于停藥太晚或肝損害過(guò)重，停藥后病情仍持續(xù)進(jìn)展，最終死于肝衰竭。

　　二、對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用

　　ATD可以導(dǎo)致對(duì)血液系統(tǒng)的損傷和毒性作用，包括白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏甚至骨髓嚴(yán)重抑制，從而導(dǎo)致再生障礙性貧血，危及生命。其機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為主要與藥物對(duì)骨髓的毒性作用和免疫機(jī)制有關(guān)。

　　粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率約為0.3%-0.6%，通常發(fā)生在ATD最初大劑量治療的2-3個(gè)月內(nèi)或再次用藥的1-2個(gè)月內(nèi)，但也可發(fā)生在服藥的任何時(shí)間。有人提倡定期監(jiān)測(cè)白細(xì)胞，若白細(xì)胞少于2.5×109/L，中性粒細(xì)胞少于1.0×109/L應(yīng)考慮停藥，如果中性粒細(xì)胞在1.0-1.5×109/L之間，則需要非常嚴(yán)密的觀察。

　　此外，需提醒患者在用藥過(guò)程中如果出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱、全身不適等癥狀應(yīng)迅速到醫(yī)院檢查。值得注意的是，有些患者初次使用ATD沒(méi)有影響白細(xì)胞數(shù)量，但甲亢復(fù)發(fā)再次用藥時(shí)，可以出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏。

　　一旦發(fā)生粒細(xì)胞缺乏應(yīng)立即停用抗甲狀腺藥物，并禁止使用其他抗甲狀腺藥物，采取消毒隔離措施，使用廣譜抗生素。與此同時(shí)，需要給予糖皮質(zhì)激素治療，這對(duì)大部分患者有明確療效。必要時(shí)，可皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG—cSF)或重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(rhGMcsF)，劑量2-10ug/(kg·d)，白細(xì)胞恢復(fù)正常后即停用。后一治療措施可以單獨(dú)或者與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。

　　值得注意的事，有些ATD誘發(fā)的粒細(xì)胞缺乏者可能并非緣于自身免疫，而與ATD的毒性有關(guān)，屬于劑量依賴性的不良反應(yīng)，患者出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象，這部分患者對(duì)糖皮質(zhì)激素和集落刺激因子治療的反應(yīng)較慢，往往需要更長(zhǎng)的時(shí)間才可以將白細(xì)胞升到正常水平。

　　MMI和PTU治療Graves病的對(duì)照研究中，PTU發(fā)生的白細(xì)胞減少事件顯著高于MMI。有報(bào)道指出，MMI的副作用與劑量有關(guān)，而PTU則沒(méi)有明顯的劑量相關(guān)性。

　　三、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性肺小血管炎

　　PTU可誘導(dǎo)產(chǎn)生ANCA，多數(shù)患者無(wú)臨床表現(xiàn)，僅部分呈ANCA相關(guān)性小血管炎，有多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛及肺和腎損害，多見(jiàn)于中青年女性。大部分患者經(jīng)停用抗甲狀腺藥物及使用激素和免疫抑制劑治療后癥狀很快緩解，預(yù)后良好。極少數(shù)患者可發(fā)展為腎功能衰竭。故使用PTU前，應(yīng)檢查尿常規(guī)，有條件者可常規(guī)檢查ANCA抗體。

　　國(guó)外報(bào)道初發(fā)未治療甲亢患者ANCA陽(yáng)性率較低，服用PTU治療過(guò)程中25%出現(xiàn)ANCA陽(yáng)性。國(guó)內(nèi)郭曉惠等報(bào)道66例服PTU中ANCA陽(yáng)性為14例(22.6%)，服他巴唑組77例無(wú)一例ANCA陽(yáng)性。

　　小血管炎主要以腎臟受累多見(jiàn)(新月體性腎炎)，導(dǎo)致嚴(yán)重蛋白尿和進(jìn)行性腎功能損害。其他表現(xiàn)有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、貧血、咳嗽、痰中帶血或咯血，呼吸衰竭。觀察到的病例中血管炎發(fā)生于服藥各個(gè)時(shí)期，且非劑量依賴性。

　　藥物引起小血管炎的臨床診斷：(1)非特異癥狀：發(fā)熱、乏力及體重下降等;(2)關(guān)節(jié)痛、肌肉痛;(3)皮膚損害：皮疹、皮膚潰瘍;(4)五官損害：口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎;(5)單神經(jīng)炎。

　　當(dāng)應(yīng)用抗甲狀腺藥物(PTU/MMI)后新出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)5條中的任意3條;或僅累及肺臟表現(xiàn)為咯血、呼吸衰竭;或僅累及腎臟表現(xiàn)為血尿、蛋白尿及腎功能受損，即診斷患者出現(xiàn)ANcA相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn)。

　　四、低血糖癥

　　ATD可引起低血糖癥，又稱胰島素自身免疫綜合征(IAs)。本病由日本學(xué)者Harital在1970年首次報(bào)道。其臨床特征為自發(fā)性低血糖、高水平胰島素和高滴度的胰島素自身抗體(IAA)。多見(jiàn)于使用MMI者。其發(fā)生機(jī)制目前認(rèn)為與遺傳免疫缺陷有關(guān)。

　　有研究發(fā)現(xiàn)13例甲亢應(yīng)用MMl后發(fā)生IAs的患者有一個(gè)特殊的等位基因HLA—BW62/Cw4/DR4。MMI的化學(xué)結(jié)構(gòu)含有SH基，可與胰島素的S—S鍵結(jié)合，改變其空問(wèn)結(jié)構(gòu)，觸發(fā)自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生大量IAA。血中大量IAA與胰島素結(jié)合后，通過(guò)某種機(jī)制又重新解離，與抗體結(jié)合的胰島素大量釋放導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。在IAS發(fā)生后，停用MMI后數(shù)月內(nèi)該綜合征消失，必要時(shí)可加用糖皮質(zhì)激素。

　　五、肌肉損傷

　　有報(bào)道患者使用ATD治療期間漸次出現(xiàn)不同程度的肌肉、關(guān)節(jié)疼痛及肌酸磷酸激酶(cPK)增高，重者可出現(xiàn)肌肉痙攣抽搐，多見(jiàn)于使用PTu患者。肌痛多見(jiàn)于四肢肌群，血清cPK增高，多數(shù)為正常值2倍左右。予葡萄糖酸鈣靜脈注射或用鎮(zhèn)痛消炎藥對(duì)癥治療多不能奏效。

　　其機(jī)制尚不明，可能與ATD抑制甲狀腺激素合成，甲狀腺激素水平下降過(guò)快有關(guān)。雖FT3、FT4正常，但肌肉組織中甲狀腺激素的急劇減少可引起骨骼肌中cPK逸出，同時(shí)可伴有肌肉疼痛或痙攣。另外，藥物對(duì)肌肉的直接作用或免疫抑制作用可能是參與肌肉損傷的因素。

　　發(fā)生肌肉損傷者可予ATD減量，并加用甲狀腺素制劑，并輔以果糖、肌苷、三磷酸腺苷及輔酶A等治療，癥狀可逐漸緩解并消失，CPK可恢復(fù)正常。

　　六、經(jīng)典的變態(tài)反應(yīng)性副作用

　　ATD引起變態(tài)反應(yīng)性副作用可表現(xiàn)為皮膚瘙癢、蕁麻疹、過(guò)敏性紅斑、藥物熱、急性壞死性牙齦炎等，嚴(yán)重者可引起肺血管炎、剝脫性皮炎，與藥物免疫性副作用有關(guān)。

　　七、消化道反應(yīng)

　　患者使用ATD后部分可出現(xiàn)胃腸不適、輕度腹痛，極少數(shù)出現(xiàn)口腔異味、味覺(jué)減退等現(xiàn)象。

　　八、其他不良作用

　　ATD其他少見(jiàn)的副作用有脫發(fā)、先天性表皮發(fā)育不良、甲狀腺腫大、皮膚不良反應(yīng)、高丙種球蛋白血癥、動(dòng)脈周圍炎、腎炎、肌炎和空洞性肺浸潤(rùn)等，極少部分患者可出現(xiàn)低凝血酶原血癥或多動(dòng)脈炎等。

　　九、PTU與MMI不良反應(yīng)的區(qū)別

　　一直以來(lái)，人們一直在研究PTU和MMI所致不良反應(yīng)的異同，晚近的資料對(duì)這兩個(gè)藥物的安全性的比較有了一些較為明確和公認(rèn)的結(jié)論。首先，MMI的不良反應(yīng)顯著低于PTU，而且，前者的不良反應(yīng)大多具有劑量依賴性的特征，而PTU的不良反應(yīng)與藥物的劑量無(wú)顯著相關(guān)。Cooper于1999年發(fā)表的研究結(jié)果表明，Graves病患者采用PTU治療不良事件發(fā)生率顯著高與MMI(PTU300mg：51.9%;MMI15mg：13.9%;MMl30mg：30.0%)。

　　20世紀(jì)80年代，針對(duì)這兩個(gè)藥物的肝毒性的比較開展了大量研究，均表明刑的肝毒性發(fā)生率顯著高于MMI。

　　20lO年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)基于1969年至2009年間報(bào)告的重度肝損害病例數(shù)，得出以下結(jié)論：“與MMI相比，PTU肝毒性更強(qiáng)。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該對(duì)新確診的患者謹(jǐn)慎選擇初始治療藥物，如選擇PTU進(jìn)行治療，應(yīng)密切觀察患者肝損害的癥狀和體征，尤其是在用藥的前6個(gè)月。”并對(duì)PTU肝損害增加了黑框警告：“成人或兒科患者應(yīng)用PTU可能增加嚴(yán)重肝損害風(fēng)險(xiǎn)，包括導(dǎo)致急性肝功能衰竭甚至死亡。”

　　鑒于此，目前規(guī)定，患者應(yīng)盡量首選MMI，兒童、青少年患者尤然。至此，兩種藥物在肝毒性損害方面的比較塵埃落定。

　　2007年，日本學(xué)者Nakarnura發(fā)表其研究數(shù)據(jù)，證實(shí)PTU發(fā)生的白細(xì)胞減少事件顯著高于MMI。1984年的一篇綜述回顧了既往抗甲狀腺藥物治療過(guò)程中報(bào)告的血管炎和狼瘡樣綜合征，發(fā)現(xiàn)PTU相關(guān)的發(fā)生率高于MMI。而且，如前所述，PTU的ANcA陽(yáng)性發(fā)生率顯著高于MMI這一觀點(diǎn)經(jīng)2004年北大醫(yī)院高瑩副教授的文章在中國(guó)人中亦得到證實(shí)。針對(duì)皮膚不良反應(yīng)的比較，研究發(fā)現(xiàn)PTU300mg發(fā)生的斑疹/蕁麻疹事件與MMI30mg組相似，但是顯著高于MMI15mg，這主要?dú)w因于MMI的不良反應(yīng)為劑量相關(guān)。

　　十、ATD與妊娠、哺乳

　　MMI不與血漿蛋白結(jié)合，屬脂溶性藥物，可以自由通過(guò)胎盤與乳房上皮細(xì)胞進(jìn)入乳汁中。相反，PTU與血漿蛋白結(jié)合率高，且在生理PH下可以離子化，一般不通過(guò)胎盤與乳房上皮細(xì)胞進(jìn)入乳汁，這些特性決定了刖可以在孕婦和哺乳的女性中使用。

　　有研究報(bào)道，妊娠期使用MMI可能導(dǎo)致兒童智力功能減退，另外，MMI還與可能發(fā)生的皮膚發(fā)育不全、食管或肛門閉鎖和鼻后孔閉鎖相關(guān)。但是，這些副作用發(fā)生率極低。因此，MMI并非孕婦所絕對(duì)禁忌，可以作為治療妊娠合并Graves病的二線用藥。此外，也有關(guān)于PTU引起肛門閉鎖的個(gè)案報(bào)道。

　　因而我們推薦，妊娠患者使用ATD以PTU為首選，次選MMI。一般而言，PTU在150mg/d以下對(duì)胎兒比較安全，劑量在200mg以上則有可能導(dǎo)致胎兒甲減與甲狀腺腫大。

　　MMI的乳汁排泌量是PTU的4-7倍，所以，哺乳期治療甲亢，PTU應(yīng)當(dāng)作為首選，并需監(jiān)測(cè)嬰兒的甲狀腺功能。

　　最新亦有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為，使用20mg/d以下劑量的MMI不會(huì)影響嬰兒的甲狀腺功能，故哺乳期使用MMI也是安全的，但同樣需定期監(jiān)測(cè)嬰兒的甲狀腺功能。

　　十一、ATD在兒童中的使用

　　長(zhǎng)期以來(lái)，ATD一直是兒童期甲亢的一線用藥，甚至很多兒童長(zhǎng)期接受ATD治療。兒童使用ATD治療甲亢的療程需要更長(zhǎng)，停藥后的復(fù)發(fā)率高于成人。實(shí)踐證實(shí)，MMI在兒童中的使用較PTU更為安全，故兒童Graves病的治療宜首選MMI。

　　在ATD治療兒童甲亢的臨床過(guò)程中，由PTU引起的不良事件包括皮疹、白細(xì)胞減少、關(guān)節(jié)炎、脈管炎、肝損傷以及死亡等發(fā)生率顯著高于MMI，且PTU的肝毒性更強(qiáng)，甚至引起嚴(yán)重的中毒性肝炎與肝衰竭，且與劑量無(wú)關(guān)。此外，有三例報(bào)道兒童由于服用PTU而引起脈管炎并導(dǎo)致腎衰竭。而MMI引起的不良反應(yīng)則要少得多，且程度較輕，一般與劑量相關(guān)，未有肝衰竭的報(bào)道。

　　因此，目前認(rèn)為，PTU不應(yīng)作為兒童甲亢的一線用藥，除非某些特殊情況，如MMI過(guò)敏、患者手術(shù)前準(zhǔn)備或甲亢妊娠期可以使用PTU。目前正在使用PTU的患兒應(yīng)當(dāng)建議停止使用，以防發(fā)生藥物性肝衰竭。

　　如果患者使用MMI有毒性反應(yīng)，且無(wú)手術(shù)及碘治療適應(yīng)癥，而藥物治療為必須時(shí)，則可以考慮短期應(yīng)用PTU。但這種情況下，必須事先告知患兒及其家長(zhǎng)使用PTU可能存在肝功能損傷甚至肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。如果患兒在應(yīng)用PTU過(guò)程中出現(xiàn)疲乏、惡心、頭暈、發(fā)燒等現(xiàn)象，應(yīng)立即停止使用PTU，并檢查血細(xì)胞計(jì)數(shù)，肝功能等。

　　鑒于目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)關(guān)于兒童使用PTU發(fā)生肝功能衰竭的報(bào)道，加之大部分中國(guó)醫(yī)生習(xí)慣于使用這類藥物，故一些專家依然提倡兒童甲亢患者首選PTU。但是，我國(guó)沒(méi)有完善的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告體系，更缺乏系統(tǒng)的前瞻性研究，因此，我們認(rèn)為，中國(guó)宜遵循國(guó)際指南原則，對(duì)兒童甲亢以MMI為首選。