藥劑學基本知識

　　1、藥物劑型：由原料藥物(化學藥，中藥和生物技術藥物)制備成的適用于疾病的診斷、治療或預防的不同給藥形式。(不同的給藥方式、不同的給藥部位、不同的“形態”，如片劑、膠囊、注射劑、軟膏劑等)(最常見藥物劑型：片劑、注射劑)

　　2、藥物制劑：各種劑型中的具體藥物品種——按照一定的劑型要求制成的可供用藥對象使用的具體藥品。(如阿司匹林片、阿司匹林腸溶片、阿司匹林緩釋膠囊)

　　3、藥劑學：研究藥物劑型的基本理論、處方設計、制備工藝、質量控制和合理使用等內容的綜合性應用技術科學。以藥用制劑和藥物制劑為研究對象，以用藥者獲得理想的藥品為研究目的，研究一切與原料藥物加工制成制劑成品有關內容的科學。(安全、有效、穩定和使用方便)

　　4、藥物劑型的重要性：適應不同給藥途徑的需要、適應不同藥物的性質、適應臨床用藥的需要、不同劑型的作用可能完全不同、藥物的效力需要通過劑型發揮。

　　5、藥品標準：藥品標準是國家對藥品的質量、規格和檢驗方法所作的技術規定。藥品標準是保證藥品質量，進行藥品生產、經營、使用、管理及監督檢驗的法定依據。國家藥品標準是指《中國藥典》和國務院食品藥品監督管理部門頒布的藥品標準。

　　6、GMP(goodmanufacturing practice)藥品生產質量管理規范：適用于制藥、食品等行業的強制性標準。要求企業從原料、人員、設施設備、生產過程、包裝運輸、質量控制等方面按國家有關法規達到衛生質量要求，形成一套可操作的作業規范幫助企業改善企業衛生環境，及時發現生產過程中存在的問題，加以改善。1988年衛生部發布，稱為藥品生產質量管理規范，幾經修訂，最新為2015年修訂版。血液制品、粉針劑、注射劑生產必須有。

　　7、GLP(goodlaboratory practice)藥物非臨床研究質量管理規范：評價藥物的安全性，在實驗室條件下，通過動物實驗進行非臨床(非人體)的各種毒性實驗，包括單次給藥的毒性試驗、反復給藥的毒性試驗、生殖毒性試驗、致突變試驗、致癌試驗、各種刺激性試驗、依賴性試驗以及與藥品安全性的評價有關的其他毒性試驗。我國的《藥品非臨床研究質量管理規范》于1999年發布并于1999年11月1日起施行。

　　8、GCP(goodclinical practice)藥物臨床試驗管理規范：保證藥品臨床試驗過程規范，結果科學可靠，保護受試者權益并保障其安全。臨床試驗全過程的標準規定，包括方案設計、組織、實施、監查、稽查、記錄、分析總結和報告。凡藥品進行各期臨床試驗，包括人體生物利用度或生物等效性試驗，均須按本規范執行。

　　藥物制劑的穩定性

　　1、制劑穩定性的研究范圍：化學穩定性、物理穩定性、微生物學穩定性。

　　2、藥物的化學結構決定降解反應的類型。可能發生的降解反應：水解、氧化、異構化(光學異構化和幾何異構化)、聚合、脫羧。

　　(1)水解：酯類(包括內酯)和酰胺類(包括內酰胺)。如果酯類藥物滅菌后pH下降，即提示可能有水解發生，如氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類

　　(2)氧化：常伴有水解、光解、聚合產生顏色或沉淀，酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物

　　3、影響藥物制劑降解的因素和穩定化方法：

　　(1)處方設計前對穩定化的考慮：盡量選擇固體制劑(口服可用片劑、膠囊、顆粒劑，注射可采用無菌粉末);包合物、微球、微囊;難溶性鹽;粉末直接壓片或采用適宜包衣。

　　(2)處方因素：pH、溶劑、附加劑(緩沖鹽、表面活性劑、絡合劑、處方中基質或賦性劑的影響)。

　　(3)非處方因素：非處方因素包括溫度、光線、空氣(氧)、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。

　　①溫度影響各種降解途徑(Arrhenius方程);

　　②光線、空氣(氧)、金屬離子主要影響氧化;

　　③濕度和水分主要影響固體藥物。

　　4、藥物制劑穩定性試驗方法：

　　(1)試驗目的：考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為藥品生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立藥品的有效期。

　　(2)穩定性試驗的基本方法：

　　①影響因素試驗：適用于原料藥和制劑處方篩選，用一批供試品。

　　②加速試驗與長期試驗：適用于原料藥和制劑，用三批供試品。

　　(3)對供試品的基本要求：

　　①原料藥供試品：一定規模生產的，供試品量相當于制劑穩定性實驗所要求的批量;原料藥合成路線、方法步驟應與大生產一致。

　　②藥物制劑的供試品：放大試驗的產品。其處方和生產工藝應與大生產一致。

　　5、影響因素試驗(強化試驗)：

　　(1)在比加速試驗更激烈的條件下進行。

　　(2)原料藥和制劑處方篩選要求進行此項試驗。

　　(3)目的：探討藥物的固有穩定性，了解影響其穩定性的因素及可能的降解途徑與降解產物，為制劑生產工藝、包裝、貯存條件與建立降解產物的分析方法提供科學依據。

　　(4)影響因素試驗如何進行：供試品一批。供試品置適宜容器中，攤成≤5 mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10 mm厚的薄層，進行以下實驗：高溫試驗、高濕度試驗、強光照射試驗。

　　①高溫試驗：供試品開口置適宜的密閉潔凈容器中，60℃，放置10天，于第5，10天取樣按穩定性重點考察項目檢測(P101)。若有明顯變化(如含量下降5%)，則在40℃重新試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。

　　②高濕度試驗：供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃，分別于RH%=(75±5)%及(92.5±5)%放置10天，于第5，10天取樣，按穩定性重點考察項目檢測，同時考察吸濕潮解性能。恒濕條件：密閉容器下部放置飽和鹽溶液(RH%=75%，NaCl飽和溶液，RH%=92.5%，KNO3飽和溶液)。

　　③強光照射試驗：供試品開口置于照度為4500lx±500lx的光櫥中，放置10天，于第5，10天取樣，按穩定性重點考察項目檢測，特別注意外觀變化。

　　6、加速試驗：

　　(1)在超常條件下進行的。

　　(2)目的：通過加速藥物的化學或物理變化，探討藥物的穩定性，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。

　　(3)加速試驗方法：三批供試品(原料藥或藥物制劑)，市售包裝，于(40±2)℃，RH%=(75±5)%放置6個月。試驗期間第1、2、3、6個月末取樣檢測一次。

　　①如6個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下(30℃±2℃，相對濕度60%±5%)加速試驗;

　　②對溫度特別敏感的藥物(預計只能在冰箱中保存)，可在25℃±2℃，相對濕度60%±10%條件下，加速試驗。

　　7、長期試驗：

　　(1)在接近藥品的實際貯存條件下進行。

　　(2)目的為制訂藥物的有效期提供依據。

　　(3)原料藥與制劑均需進行。

　　(4)長期試驗方法：三批供試品，市售包裝，于(25±2)℃，RH%=(60±10)%放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月按穩定性重點考察項目檢測。

　　①12個月以后，分別于18個月、24個月、36個月繼續考察;

　　②將結果與0個月比較，以確定藥物的有效期;

　　③一般按95%可信限進行統計分析，得出合理有效期;

　　④對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在6℃±2℃條件下放置12個月，按上述要求進行檢測。12個月以后，仍需按規定繼續考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。

　　液體制劑

　　1、液體制劑：指藥物分散在適宜的分散介質中制成的可供內服或外用的液體形態的制劑。液體制劑是指將藥物以不同的分散方法(溶解、膠溶、乳化、混懸等方法)和不同的分散程度(包括離子、分子、膠粒、液滴和微粒狀態)分散在適宜的分散介質中制成的液體分散體系。

　　2、液體制劑的特點：

　　(1)液體制劑的優點：

　　①吸收快、作用迅速;

　　②給藥途徑多，既可內服也可外用;

　　③便于分劑量，易于服用，適合小兒與老年患者;

　　④易調整濃度而減少某些藥物的刺激性;

　　⑤可提高某些藥物的生物利用度。

　　(2)液體制劑的缺點：

　　①化學性質不穩定;

　　②貯存、攜帶不方便;

　　③非均相液體制劑存在熱力學和動力學的不穩定性;

　　④水性制劑易霉敗。

　　3、表面活性劑：具有很強的表面活性，能使液體表面張力顯著下降的物質，稱為表面活性劑。

　　4、增加藥物溶解度的方法：(1)制成可溶性鹽：難溶性弱酸和弱堿性藥物，可制成鹽而增加其溶解度;(2)引入親水基團：難溶性藥物分子中引入親水基團可增加在水中的溶解度;(3)應用增溶劑;(4)應用助溶劑;(5)應用潛溶劑。

　　5、親水親油平衡值( HLB)：

　　(1)表面活性劑分子中親水基團和親油基團對油或水的綜合親和力稱為親水親油平衡值HLB。

　　(2)表面活性劑的HLB值越高，親水性越強;HLB值越低，親油性越強。

　　(3)不同HLB值的表面活性劑適于不同用途：1-3消泡劑，3-8W/O乳化劑，8-16O/W乳化劑，7-9潤濕劑，15-18以上增溶劑。

　　6、臨界膠束濃度( CMC)：表面活性劑分子在溶液中開始締合形成膠束時的最低濃度。

　　7、乳劑：乳劑系指兩種互不相溶的液體，其中一種液體以小液滴狀態分散在另一種液體中所形成的非均相分散體系。

　　8、乳劑的不穩定性：分層、絮凝、轉相、合并、破壞、酸敗。

　　9、混懸劑：系指難溶性固體藥物以微粒狀態分散于分散介質中形成的非均勻的液體制劑。(0.5～10um)

　　10、混懸劑的物理穩定性：①混懸粒子的沉降速度;②微粒的荷電與水化;③絮凝與反絮凝;④結晶增長與轉型;⑤分散相的濃度和溫度。

　　11、混懸劑的穩定劑：助懸劑、潤濕劑、絮凝劑與反絮凝劑。

　　12、評定混懸劑質量的方法：微粒大小的測定、沉降容積比的測定、絮凝度的測定、重新分散實驗、ζ電位測定、流變學測定、《中國藥典》相關檢查項目。

　　(1)微粒大小的測定：混懸劑微粒大小及其分布與質量和穩定性、藥效和生物利用度有關。測定方法：顯微鏡法、庫爾特計數法、濁度法、光散射法、漫反射法、沉降法等。

　　(2)沉降容積比：是指沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比。F =V/V0=H/H0。測定方法：將混懸劑置于量筒內，混勻，測定混懸劑的總容積V0，靜置一定時間后，觀察沉降面不再改變時沉降物的容積V，其沉降容積比F=V/V0=H/H0 ，F值在1～0之間，F值愈大，表明混懸劑就愈穩定。沉降曲線：沉降容積比H/H0是時間的函數，以H/H0為縱坐標，沉降時間t為橫坐標作圖繪制的曲線。曲線的斜率愈大，其沉降速度愈快;曲線的斜率接近于零，其沉降速度最小，混懸劑穩定。該方法可用于篩選混懸劑的處方或評價混懸劑中穩定劑的效果。《中國藥典》檢查法：供試品50ml、振搖1分鐘、靜置3小時，測定F值。口服混懸劑(包括干混懸劑)F值應不低于0.9。

　　(3)絮凝度的測定：絮凝度β=F/F∞。β表示由絮凝引起的沉降物容積增加的倍數，值愈大，絮凝效果愈好，混懸液的穩定性愈高。

　　(4)重新分散實驗：優良的混懸劑重新分散性好，能保證服用時的均勻性和分劑量的準確性。試驗方法：將混懸劑置于帶塞的試管或量筒內，靜置沉降，然后用人工或機械的方法振搖，使沉降物重新分散。重新分散性好混懸劑，所需振搖的次數少或振搖時間短。

　　(5)ζ電位測定：電位的大小可表明混懸劑的存在狀態，電位在25mV以下混懸劑呈絮凝狀態，電位為50-60mV時，混懸劑呈反絮凝狀態。測出微粒的電泳速度，就能計算出ζ電位。常用的測定儀器有顯微電泳儀或ζ電位測定儀。電泳法測定混懸劑的ζ電位，ζ電位與微粒電泳速度的關系如下：

　　(6)流變學測定：旋轉粘度計測定混懸液的流動曲線，由流動曲線的形狀，確定混懸液的流動類型，以評價混懸液的流變學性質。測定結果為觸變流動、塑性觸變流動或假塑性觸變流動，能有效的減緩混懸劑微粒的沉降速度。

　　13、處方分析：

　　注射劑與滴眼劑

　　1、注射劑：注射劑是指藥物制成的供注入體內的滅菌或無菌溶液、乳濁液、混懸液以及臨用前配成液體的無菌粉末。

　　2、注射劑的特點：

　　(1)注射劑的優點：

　　①藥效迅速，作用可靠;

　　②可用于不宜口服用藥的患者;

　　③可用于不宜口服的藥物;

　　④可以產生局部定位作用：局麻藥。

　　(2)注射劑的缺點：

　　①使用不便;

　　②注射疼痛;

　　③制備工藝相對較復雜，要求高;

　　④易出安全問題。

　　3、注射用水：是指純化水經蒸餾制得的水。用于配制注射劑，容器的最后一步清洗。用于配制普通制劑，洗滌、試驗用水。

　　4、四種水的區別：

　　(1)制藥用水：包括純化水、注射用水和滅菌注射用水。

　　(2)純化水：原水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制得的供藥用的水。

　　(3)注射用水是指純化水經蒸餾制得的水。用于配制注射劑，容器的最后一步清洗用于配制普通制劑，洗滌、試驗用水。

　　(4)滅菌注射用水：注射用水經滅菌而得的水用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。

　　5、熱原的含義及組成：注射后能引起人體特殊致熱反應的物質。是微生物的一種內毒素，由磷脂、脂多糖和蛋白質組成的復合物。

　　6、熱原的檢查方法：家兔法(法定方法)、鱟試劑法(體外熱原試驗法)。

　　7、注射劑的質量檢查：無菌、無熱原、澄明度、pH值、滲透壓合適(最宜是等滲、等張)、穩定性、安全性及降壓物質。

　　8、舉例：10%維生素C注射液處方分析(見教材)

　　(1)維生素C呈酸性，刺激性大，加入碳酸氫鈉調節pH，同時還可以增加本品的穩定性。

　　(2)維生素C與空氣接觸易氧化，通二氧化碳驅氧，并且加入亞硫酸氫鈉抗氧劑，增加其穩定性。

　　(3)維生素C在金屬離子，特別是銅離子存在下，催化氧化，故加入EDTA-2Na絡合銅離子，以增強穩定性。

　　9、注射劑的等滲計算法：

　　例：配制硫酸鋅滴眼劑100ml, 內含硫酸鋅0.2g，硼酸1g，需加NaCl多少克調節等滲?(硫酸鋅和硼酸1%(g/ml)水溶液冰點分別為-0.085℃和-0.283℃)

　　W=(0.52-a)/b

　　10、影響眼用藥物吸收的因素：藥物從眼瞼縫隙的損失、藥物從外周血管消除、pH和pKa的影響、刺激性、表面張力、粘度。

　　11、滴眼劑的質量要求：

　　(1)pH值：由pH值不當而引起的刺激性，可增加淚液的分泌，導致藥物流失，甚至損傷角膜。正常眼可耐受的pH范圍為5～9，pH值6～8時無不舒適感覺。要兼顧到藥物的溶解度和穩定性問題。

　　(2)滲透壓：眼球能適應的滲透壓范圍相當于濃度為0.6%～1.5%的氯化鈉溶液。超過2%就有明顯的不適。低滲溶液應該用合適的藥物調成等滲，如氯化鈉、硼酸、葡萄糖等。眼球對滲透壓的感覺不如對pH值敏感。

　　(3)無菌：眼部有無外傷是滴眼劑無菌要求嚴格程度的界限。用于眼外傷的眼用制劑(包括手術后用藥)要求絕對無菌。這類滴眼劑不允許加入抑菌劑，所以一經開啟，不能放置再用或按注射劑要求單劑量包裝。一般用的滴眼劑(即用于無眼外傷的患者)，要求無致病菌。按衛生部的規定檢查，不得有綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌。多劑量劑型，易于染菌，要加抑菌劑。抑菌劑要作用迅速，要在1～2小時內達到無菌。

　　(4)澄明度：一般玻璃容器的滴眼劑按注射劑的澄明度檢查方法檢查。有色玻璃或塑料容器的滴眼劑應在照度3000～5000 lx下用眼檢視，溶液應澄明，特別不得有玻璃屑。

　　(5)粘度：滴眼劑的粘度適當增大，可使藥物在眼內停留時間延長，有利于增強藥物的作用，有助于減少刺激性。滴眼劑合適的粘度在4.0～5.0 mPa.s之間。

　　(6)穩定性：滴眼劑類似注射劑，也存在穩定性問題。要有一定的穩定性，以保證用藥的安全有效。

　　混懸型滴眼劑藥物細度要求：含15μm以下的顆粒不得少于90%，不得大于50μm，混懸液中不應有玻璃，顆粒應易搖勻，不得結塊。

　　散劑、顆粒劑、膠囊劑和丸劑

　　1、常用的固體制劑包括：散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、滴丸劑、膜劑。

　　2、固體制劑的共性：

　　(1)物理、化學穩定性比液體制劑好，生產制造成本較低，服用與攜帶方便;

　　(2)制備過程前處理的單元操作(粉碎、過篩、混合等)經歷相同;

　　(3)藥物在體內首先溶解后才能透過生理膜，被吸收入血。

　　3、改善藥物溶出速度的措施：

　　溶出速度與S、CS、k成正比

　　(1)S↑增大藥物溶出面積：微粉化減小藥物粒徑

　　(2)CS↑增加藥物溶解度：提高溫度，改變晶型，制成固體分散體等

　　(3)k↑加快攪拌，增大溶解速度

　　散劑

　　一、定義：散劑系指一種或數種藥物與適宜的輔料經粉碎、均勻混合而制成的干燥粉末狀制劑，可內服或外用。(西藥應用不多例如蒙脫石散、聚乙二醇4000散、嗜酸乳桿菌散，中藥一定應用：《中國藥典》2015年版一部收載散劑約50種)

　　二、分類：

　　1、按藥味：單散劑與復散劑

　　2、按劑量：分劑量散與不分劑量散

　　3、按用途：溶液散(PEG散)、煮散(酒漬或煎湯服用)、吹散(耳、鼻、喉部位，珠黃吹喉散)、吹耳散

　　4、內服散

　　5、外用散

　　三、特點：

　　1、粉碎程度大，比表面積大、易于分散、起效快

　　2、外用覆蓋面積大，起保護和收斂等作用

　　3、貯存、運輸、攜帶比較方便

　　4、制備工藝簡單，易分劑量,便于嬰幼兒服用

　　四、制備：

　　物料前處理→粉碎→過篩→混合→分劑量→質量檢查→包裝儲存。

　　粉碎→過篩→混合：是固體制劑的單元操作，即固體制劑制備前均要進行此操作。

　　1、粉碎：將大塊物料借助機械力破碎成適宜大小的顆粒或細粉的操作。

　　目的：減小粒徑、增加表面積。

　　意義：難溶性藥物的溶出速度、生物利用度↑;混合均勻↑;固體藥物分散度↑;有效成分提取↑。

　　方法：干法粉碎和濕法粉碎。

　　(1)干法粉碎法：藥物干燥(水分<5%)后進行粉碎。脆性或結晶性藥物(撞擊或錘式粉碎機);纖維性中藥材(剪切式粉碎機)。

　　(2)濕法粉碎法：藥物中加入適量水或其他液體實施研磨，又稱為加液研磨法。難以研細藥物如樟腦、冰片、薄荷腦等。要求特別細度的難溶性藥物如爐甘石、朱砂、雄黃、珍珠、滑石等采用水飛法。

　　(3)水飛法：

　　粉碎機：研缽、球磨機、流能磨。

　　(1)研缽。

　　(2)球磨機：結構簡單，密閉操作，粉塵少，適用于毒，劇或貴重藥物，吸濕性強藥物。便于制備無菌產品。操作方法適當，可得10μm左右微粉。

　　(3)流能磨：利用高壓氣流使藥物的顆粒之間以及顆粒與室壁之間碰撞而產生強烈的粉碎作用;具冷卻效應，適用于抗生素、酶及低熔點或其它對熱敏感藥物;粉碎與篩分同時進行;可得5μm大小均勻微粉。

　　2、篩分：

　　目的：均勻的粒子群。

　　意義：質量控制：粒度要求;生產控制：混合度、流動性、充填性。

　　設備：沖眼篩：金屬不變形，≈搖動篩;編制篩：尼龍篩變形，≈振蕩篩。

　　散劑粉末粗細要求：

　　(1)一般散劑應能通過：細粉，過六號篩(100目，150μm)。

　　(2)難溶性藥物、收斂劑、吸附劑、兒科或外用散：最細粉，過七號篩(120目，125μm)。

　　(3)眼膏中混懸藥物的粒度應小于：極細粉，過九號篩(200目，75μm)。

　　3、混合：

　　目的：使各組分混合均勻，色澤一致，以保證含量準確。

　　機理：對流混合、剪切混合、擴散混合。

　　(1)對流混合：較大位移的總體混合。

　　(2)剪切混合：內部力的作用產生滑動面，局部混合。

　　(3)擴散混合：相鄰粒子間相互交換位置,局部混合。

　　方法：

　　(1)實驗室：攪拌混合，研磨混合，過篩混合。

　　(2)大生產：攪拌混合、容器攪拌。

　　設備：

　　(1)容器旋轉型：水平圓筒型、V型、雙錐型。

　　(2)容器固定型：攪拌槽型、錐型垂直螺旋型。

　　影響混合效果的因素：各組分比例、密度、粘附性與帶電性、含液體或易吸濕性的組分、含可形成低共熔混合物的組分。

　　(1)各組分比例：組分比例相差過大時，可采用等量遞加混合法。

　　(“倍散”：小劑量劇毒藥+填充劑→稀釋成10倍散、100倍散等。)

　　(2)各組分密度：差異較大時，先裝密度小(質輕)的物料，再放入密度大(質重)者。

　　(3)各組分粘附性與帶電性：一般應將量大或不易吸附的藥粉或輔料墊底，量小或易吸附者后加入。

　　(混合摩擦時易產生表面電荷而影響粉末的混合，通常加入少量表面活性劑、潤滑劑或增大濕度，可消除靜電。)

　　(4)含液體或易吸濕性的組分：處方中含液體，可用處方中其他組分吸收，或采用吸收劑(磷酸鈣、蔗糖等)。

　　(若含有易吸濕性的組分應在混合前采取相應措施，方能混合均勻。)

　　(5)含可形成低共熔混合物的組分：根據情況盡量避免形成低共熔物的混合比。

　　4、分劑量：混合均勻的散劑，按需要的劑量分成等重分數的過程稱分劑量。

　　方法：目測法、重量法、容量法(機械化大生產常用)。

　　5、質量檢查：

　　(1)粒度。

　　(2)外觀均勻度：取散劑適量置光滑紙上，平鋪約125px2，將其表面壓平，在亮處觀察，應呈現均勻的色澤，無花紋、色斑。

　　(3)干燥失重：除另有規定外，減失重量不得超過2.0%。

　　(4)水分：除另有規定外，不得超過9.0%。

　　(5)裝量差異。

　　(6)吸濕性。

　　五、吸濕性：散劑包裝與儲存的重點在于防潮。控制散劑質量：測定吸濕特性、防止吸濕措施。

　　1、吸濕：當空氣中的水蒸氣分壓大于藥物粉末本身產生的飽和水蒸氣壓時，固體藥物粉末將吸附水分子，這種現象一般稱為吸濕。

　　2、藥物的這種吸濕特性可用吸濕平衡曲線來表示，即先求出藥物在不同濕度下的(平衡)吸濕量，再以吸濕量對相對濕度作圖，即可繪出吸濕平衡曲線。

　　3、水溶性藥物在相對濕度較低的環境下，幾乎不吸濕，而當相對濕度增大到一定值時，吸濕量急劇增加，一般把這個吸濕量開始急劇增加的相對濕度稱為臨界相對濕度(CRH)，水溶性藥物均有固定的CRH值;CRH越大越不易吸濕。

　　4、幾種水溶性藥物混合后，其吸濕性有如下特點：“混合物的CRH約等于各藥物CRH的乘積，即CRHAB≈CRHA×CRHB，而與各組分的比例無關”。此即所謂Elder假說，它不適用于有相互作用或有共同離子影響的藥物。非水溶性藥物無特定的CRH值。

　　測定CRH有如下意義：

　　(1)CRH值可作為藥物吸濕性指標，一般CRH愈大，愈不易吸濕;

　　(2)控制生產、貯藏的環境條件，應將生產以及貯藏環境的相對濕度控制在藥物CRH值以下以防止吸濕;

　　(3)為選擇防濕性輔料提供參考，一般應選擇CRH值大的物料作輔料。

　　顆粒劑

　　一、顆粒劑的概念：

　　顆粒劑是將藥物與適宜的輔料混合而制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑。

　　粒度范圍：不能通過1號篩和能通過5號篩粒子總和不能超過15%。若粒徑在105～500um范圍內，又稱為細粒劑。

　　1、顆粒劑的分類：可溶性顆粒劑(吞服);混懸型顆粒劑(沖服);泡騰性顆粒劑(沖服)。

　　2、特點(與散劑相比)：

　　(1)飛散性、附著性、團聚性、吸濕性小;

　　(2)服用方便;

　　(3)必要時可包衣：防潮性、緩釋性、腸溶性;

　　(4)注意多種顆粒的混合均勻度。

　　二、顆粒劑的制備：

　　粉碎→過篩→混合→制軟材(判斷：手握成團、輕壓即散)→制濕顆粒(擠出制粒、流化制粒)→顆粒干燥→整粒、分級→分劑量→包裝。

　　三、顆粒劑質量檢查：

　　1、外觀

　　2、粒度：不能通過1號篩&能通過5號篩的粉末總數不超過15%(單劑量5包或多劑量1包)

　　3、干燥失重：不得超過2.0%

　　4、溶化性檢查：10g加熱水200ml，攪拌5min，應溶化或些微渾濁

　　5、裝量差異

　　6、衛生學檢查

　　膠囊劑和丸劑

　　一、膠囊劑概述：

　　膠囊劑系指將藥物(或加有輔料)填裝于空心硬質膠囊中或密封于彈性軟質膠囊中制成的固體制劑。

　　囊材組成：明膠、甘油、水及其他輔料。

　　膠囊劑分類：硬膠囊劑、軟膠囊劑、腸溶膠囊劑和結腸靶向膠囊劑。

　　1、硬膠囊劑系將一定量藥物及適當的輔料(也可不加輔料)制成均勻的粉末或顆粒，填裝于空心硬膠囊中制成。

　　2、軟膠囊劑系將一定量的藥物(或藥材提取物)溶于適當液體輔料中，再用壓制法或滴制法使之密封于球形或橄欖形的軟質膠囊中。

　　膠囊劑特點：

　　1、能掩蓋藥物不良嗅味、提高穩定性

　　2、藥物的生物利用度較高

　　3、液體藥物固體劑型化

　　4、可延緩藥物釋放和定位釋藥

　　不宜制成膠囊劑的藥物(囊材組成：明膠、甘油、水及其他輔料)：

　　1、藥物水溶液或稀乙醇溶液——膠囊壁溶化

　　2、易風化性藥物——膠囊壁軟化

　　3、吸濕性強藥物——膠囊壁脆裂

　　4、易溶性的刺激性藥物——刺激黏膜

　　二、硬膠囊劑：

　　1、空膠囊的組成與規格：

　　原材料要求主要材料為明膠，應符合一定規定，具有一定的粘度，膠凍力和pH。

　　A型明膠用酸法處理，等電點pH7~9;B型明膠用堿法處理，等電點pH4.7~5.2。

　　以骨骼明膠和豬皮明膠混合使用較理想(骨明膠質地堅硬、性脆透明度差;豬皮明膠可塑性、透明度好)

　　空膠囊制備時常需加入的輔料：

　　(1)增塑劑(甘油、山梨醇，增加韌性與可塑性)

　　(2)增稠劑(瓊脂，減少流動性)

　　(3)遮光劑(TiO2，適用于光敏感性藥物)

　　(4)著色劑(食用色素，為了美觀和便于識別)

　　(5)防腐劑(尼泊金，為了防止霉變)

　　空膠囊制備工藝：空膠囊制備普遍采用的方法是將不銹鋼制的栓模浸入明膠溶液形成囊殼的栓模法。溶膠→蘸膠(制胚)→干燥→拔殼→切割→整理等六個工序，主要由自動化生產線完成。生產環境應達10000級，溫度10-25℃，相對濕度35% ~ 45%。

　　空膠囊的規格與質量：空膠囊規格由大到小分為000、00、0、1、2、3、4、5號共8種，常用0~5號。

　　2、硬膠囊劑的制備工藝：

　　(1)物料的處理與填充：

　　①直接填充(藥物本身具有良好流動性)

　　②加入輔料改善流動性再填充

　　③加入輔料制成顆粒后再填充

　　小量制備—用膠囊板手工填充;大量生產—自動膠囊填充機

　　(2)膠囊規格的選擇與套合、封口：

　　應按藥物劑量所占容積選用最小空膠囊。試裝后選用適當號碼的空膠囊。測定堆密度，按劑量計算容積以選用膠囊號數。

　　三、軟膠囊劑：

　　優勢：液體藥物固化;外觀形式新穎;不會形成二次污染;攜帶方便。

　　1、軟膠囊劑的組成與質量控制(影響軟膠囊成型的因素)：

　　(1)囊殼的組成的影響：

　　特點：具有可塑性與彈性

　　組成：明膠、增塑劑、水三者所構成

　　重量比：干明膠：干增塑劑：水=1:(0.4～0.6):1

　　常用增塑劑：甘油、山梨醇或二者的混合物

　　(2)藥物性質與液體介質的影響：

　　對蛋白質性質無影響的藥物和附加劑才能填充

　　液體藥物若含5%水或為水溶性、揮發性、小分子有機物、醛等均不宜制成軟膠囊

　　液態藥物pH以2.5-7.5為宜，可選用磷酸鹽、乳酸鹽等緩沖液調整

　　軟膠囊中可以填充各種油類或對明膠無溶解作用的液體藥物、藥物溶液或混懸液，也可填充固體粉末、顆粒

　　(3)藥物為混懸液時對膠囊大小的影響：

　　液體介質常為油或PEG400

　　“基質吸附率”：1g 固體藥物制成混懸液時所需液體基質的克數，基質吸附率=基質重量/ 固體藥物重量

　　選擇模具：根據基質吸附率，測定堆密度，選擇制備一定劑量混懸液所需模具的大小

　　2、軟膠囊的制備方法：

　　(1)滴制法：明膠與油狀藥物為兩相，通過滴制機，以不同速度噴出，使明膠液包裹油狀藥物，滴入另一種不相混溶的冷卻液(如液狀石蠟)中，因表面張力作用，形成球形，最后凝固成囊。

　　(2)壓制法：生產中常用，用明膠、甘油、水溶解后制成膠板(或膠帶);藥物置于兩塊膠帶之間，用鋼模壓制成型;生產時，可用自動旋轉扎囊機。

　　四、膠囊劑的質量要求：

　　應符合藥典“制劑通則”項下對膠囊劑的要求：

　　1、外觀：應整潔，不得有粘結、變形或破裂現象，并應無異臭。硬膠囊劑的內容物應干燥、松緊適度、混合均勻。

　　2、水分：硬膠囊劑內容物的水分，除另有規定外，不得超出9.0%。

　　3、裝量差異：取20粒，每粒裝量與平均裝量相比較，超出裝量差異限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍(平均裝量為0.3g以下，裝量差異限度為±10.0%;0.3g或0.3g以上，裝量差異限度為±7.5%)。

　　4、崩解時限：硬膠囊：30min;軟膠囊：60min。

　　5、溶出度。

　　五、包裝與儲存：

　　1、膠囊劑的囊材性質決定包裝材料與儲存環境對膠囊劑的質量都有明顯的影響;

　　2、高溫、高濕使膠囊劑變軟、發粘、膨脹或染菌，崩解時間延長、溶出速度改變;

　　3、一般應選用密閉性能良好的玻璃容器、透濕系數小的塑料容器和泡罩式包裝，環境溫度<25℃、相對濕度<45%，密閉貯藏。

　　丸劑

　　丸劑系指藥物與適宜的輔料以適當的方法制成的球狀或類球狀的固體制劑。包括滴丸、糖丸、小丸(微丸)。一般供口服。

　　丸劑特點：

　　1、緩慢釋放藥物，對毒劇、刺激性藥物可減少毒性，適用于慢性疾病;

　　2、可制成速效丸劑;

　　3、可容納固體、半固體及液體藥物;

　　4、設備簡單、操作方便、成本低。

　　丸劑分類：

　　1、滴丸劑：系指固體或液體藥物與基質加熱熔融后溶解、乳化或混懸于基質中，再滴入不相混溶的冷凝液中，由于表面張力的作用使液滴收縮成球并冷凝而制成的丸狀制劑，主要供口服。

　　2、糖丸：系指以適宜大小的糖粒或基質為核心，用糖粉和其他輔料的混合物為撒粉材料，選用適宜的黏合劑或潤濕劑制丸，并將主藥以適宜的方法分次包裹在糖丸中而制成的制劑。

　　3、小丸(微丸)：系指將藥物與適宜的輔料均勻混合，選用適宜的黏合劑或潤濕劑以適當方法制成的球狀或類球狀固體制劑。其粒徑應為0.5-3.5mm。

　　滴丸劑特點：

　　1、設備簡單、操作方便、生產率高;

　　2、質量穩定、劑量準確、增加穩定性;

　　3、液態藥物固化;

　　4、吸收迅速、生物利用度高(固體分散技術);

　　5、發展了耳、眼科用藥的新劑型。

　　滴丸劑常用基質：

　　滴丸劑所用的基質一般具備類似凝膠的不等溫溶膠與凝膠的互變性，分為兩大類：

　　1、水溶性基質：PEG 6000、PEG 4000、硬脂酸鈉、甘油明膠;

　　2、脂溶性基質：常用的有硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、蟲蠟等。

　　滴丸的制備方法：

　　1、工藝流程：藥物+基質→混懸或熔融→滴制→冷卻→洗丸→干燥→選丸→質檢→分裝。

　　2、設備：由滴管、保溫設備、控制冷卻液溫度的設備、冷卻液容器等組成，應根據滴丸與冷卻液相對密度差異選擇。

　　3、冷凝液選擇：

　　(1)基質性質：脂溶性基質：水或不同濃度乙醇;水溶性基質：液狀石蠟、植物油、甲基硅油。

　　(2)滴丸與冷卻液密度。

　　4、滴丸圓整成形、丸重差異合格的關鍵是：適宜基質;滴管內外口徑;恒溫，液壓恒定，及時冷卻。

　　滴丸劑質量檢查：

　　1、溶散時限：普通滴丸：30min;包衣滴丸：1小時。

　　2、重量差異。

 

 

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