藥物靶標和受體
涉及受體、酶和其他靶蛋白的遺傳多態性在許多情況下也影響了機體對特定藥物的反應性。例如,b腎上腺素受體基因突變可能影響藥物反應。個體對b腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾的反應存在著很大的差異,其中體內b腎上腺素受體數量的變化是造成這種差異的主要原因之一,另一方面,遺傳背景不同的種族對b腎上腺素受體阻滯劑或激動劑的敏感性也存在著差異。b1受體常見遺傳多態性為Ser49Gly與Gly389Arg多態性,臨床試驗表明,健康受試者在使用b1受體選擇性阻滯劑后,血壓的降低均與Ser49Gly與Gly389Arg多態性關聯,表現為389Arg純合子血壓降低的程度更為顯著。同時在高血壓病人中進行的臨床試驗揭示,b1腎上腺素受體單倍型可作為美托洛爾抗高血壓療效的預測指標。b2腎上腺素受體在人體內也呈多態性表達,導致哮喘病人對某些藥物反應的個體差異。例如,b2腎上腺素受體編碼區域密碼子16呈多態性(Gly16Arg)。與Gly16純合子攜帶者相比較,Arg16純合子和攜帶者對受體激動劑沙丁胺醇的反應分別強5.3和2.3倍。類似的結果在哮喘患兒和正常兒童中也有出現。血管緊張素轉換酶(ACE)的基因多態性顯著影響ACE的功能并導致對ACE抑制劑的敏感性發生改變。表現在ACE的16號內含子具有缺失基因型的病人比具有插入基因型的病人有較高的細胞質ACE活性;在蛋白尿性腎小球疾病病人中應用ACE抑制劑依那普利后,帶有缺失基因型的病人蛋白尿和血壓無改善,但在插入基因型的病人兩者顯著降低。血管緊張素ⅡI型受體(AT1R)基因A1166C多態性與集體對血管緊張素Ⅱ的反應性及多數降壓藥物的治療效果有關[22];載脂蛋白E突變與阿爾茨海默病患者對四氫氨基丫啶的反應性等。
藥劑學物理配伍變化
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物理配伍變化系指藥物相互配合后產生物理性質的改變,包括物理狀態如溶解性能、分散狀態等變化,出現溶解度的改變、潤濕與潮解、液化和結塊等現象,影響制劑的外觀和內在質量。
1.溶解度的改變
包括提取、制備過程發生溶解度改變、吸附、鹽析、增溶等的現象。 2.吸濕、潮解、液化與結塊
(1)吸濕與潮解:吸濕性很強的藥物如中藥的干浸膏、顆粒以及某些酶、無機鹽類等含結晶水的藥物相互配伍時,藥物易發生吸濕潮解。
(2)液化:能形成低共熔混合物的藥物配伍時,可發生液化而影響制劑的配制。但樟腦、冰片與薄荷腦混合時產生的液化不影響療效。
(3)結塊:粉體制劑如散劑、顆粒劑等。 3.粒徑或分散狀態的改變
粒徑或分散狀態的改變可直接影響制劑的內在質量。
化學配伍變化系指藥物之間發生了化學反應(氧化、還原、分解、水解、取代、聚合等)而導致藥物成分的改變,產生沉淀、變色、產氣、發生爆炸等現象,以致影響到藥物制劑的外觀、質量和療效,或產生毒副作用。
1.產生渾濁或沉淀
中藥液體藥劑若配伍不當,在配制和貯藏過程中可能產生渾濁或沉淀。例如有機酸與生物堿等等。
2.產生有毒物質
含朱砂的中藥制劑不宜與還原性藥物如溴化鉀、溴化鈉、碘化鉀、碘化鈉、硫酸亞鐵等配伍。
3.變色與產氣
藥物配伍產生有色化合物時,可直接影響外觀或藥效,例如含有酚羥基的藥物與鐵鹽相遇,可使顏色變深。產氣現象一般由化學反應引起,如碳酸鹽、碳酸氫鈉與酸類藥物配伍發生中和反應產生二氧化碳,發生產氣現象。
4.發生爆炸
發生爆炸大多由強氧化劑與強還原劑配伍而引起。另外,某些輔料與一些藥物配伍時也可發生化學配伍變化。
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