珠蛋白鏈的氨基酸組成和排列順序對維持血紅蛋白的結構和功能起著決定性作用。珠蛋白鏈氨基酸的替代、插入或缺失可改變血紅蛋白的結構和功能。已知下述改變可導致不穩定血紅蛋白的產生：①與血紅素結合的氨基酸被替代，使血紅素易脫失，如HbHammersmith;②非極性氨基酸被極性氨基酸替代，改變了血紅蛋白構形，如HbBristol;③氨基酸替代發生在α1鏈與β1鏈接觸處，使珠蛋白鏈間連接不穩，如HbPhilly;④氨基酸替代發生在α螺旋第3位，使螺旋易折斷，如HbDuaree;⑤氨基酸替代發生在β和ε螺旋接觸處，影響了血紅素與珠蛋白鏈的結合，如HbSayannah;⑥氨基酸的缺失或插入發生在α螺旋關鏈位置，使血紅素易自珠蛋白鏈上解離，如HbNeteroi.上述各種改變可使血紅蛋白變為不穩定而發生沉淀，在紅細胞內形成變性珠蛋白小體，附著于紅細胞膜上，使膜的變形性降低，變為僵硬，最終在微循環中、尤其在脾臟內破壞。