1.細(xì)胞膜的損害

　　最早的改變是細(xì)胞膜通透性增高，從而使細(xì)胞內(nèi)的Na+、水含量增加而K+則向細(xì)胞外釋出，細(xì)胞膜內(nèi)外Na+、K+分布的變化，使細(xì)胞膜Na+-K+ATP酶活性增高。因而ATP消耗增加，再加上ATP的供應(yīng)不足和膜上受體腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)受損，結(jié)果使控制細(xì)胞代謝過程的第二信使-cAMP含量減少，因此細(xì)胞的許多代謝過程發(fā)生紊亂，例如休克時肌肉細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)減弱，使胰島素促進(jìn)細(xì)胞攝取葡萄糖的效應(yīng)減弱甚至喪失。

　　休克時引起細(xì)胞膜損害的原因是多方面的：

　　(1)能量代謝障礙

　　休克時因組織細(xì)胞的缺血缺氧，一方面ATP生成不足，使細(xì)胞膜不能維持正常功能和結(jié)構(gòu);另一方面脂肪酸氧化受阻，蓄積于細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸和脂肪酰CoA與細(xì)胞內(nèi)Na+、K+、Ca+等陽性離子結(jié)合形成“皂類”化合物，可直接對膜上脂類起“凈化去垢”的破壞作用。

　　(2)細(xì)胞酸中毒

　　休克時細(xì)胞發(fā)生酸中毒，除與乳酸等蓄積有關(guān)外，還可能與下述因素有關(guān)：

　　①細(xì)胞低灌流，使產(chǎn)生的CO2不易排出;

　　②ATP分解過程中產(chǎn)生H+(MgATP2-→MgADP-+Pi2-+H+);

　　③胞漿Ca2+增多，可促使Ca2+進(jìn)入線粒體并與其中的磷酸結(jié)合，在結(jié)合過程中也產(chǎn)生H+(3Ca2++2HPO42-→Ca3(PO4)2+2H+)。酸中毒可直接或間接破壞膜系統(tǒng)的功能和結(jié)構(gòu)。

　　(3)氧自由基的產(chǎn)生

　　休克時氧自由基產(chǎn)生增多主要是由于

　　①氧代謝途徑改變：即休克時由于細(xì)胞的缺氧和/或內(nèi)毒素對線粒體呼吸功能的直接抑制，細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)，以致進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的氧經(jīng)單電子還原而形成的氧自由基增多而經(jīng)4價還原而形成的水減少;

　　②休克時產(chǎn)生大量乳酸、NADH及由ATP分解產(chǎn)生的次黃嘌吟等物質(zhì)都可提供電子，使氧發(fā)生不全性還原而變成氧自由基。另外，休克時因蛋白水解酶活性增高，可催化黃嘌吟脫氫 酶變?yōu)辄S嘌呤氧化酶，從而使次黃嘌吟變成黃嘌呤和氧自由基。

　　③感染性炎癥，活化補(bǔ)體等可激活中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，使之釋放出氧自由基。

　　氧自由基可通過膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)而破壞生物膜(參閱《缺血與再灌注損傷》)。

　　此外，溶酶體酶、內(nèi)毒素等也可破壞細(xì)胞膜的功能與結(jié)構(gòu)。

　　由于細(xì)胞膜的完整性在維持細(xì)胞的生命活動中起著重要作用。故當(dāng)膜完整性破壞時，即意味著細(xì)胞不可逆性損傷的開始。

　　2.線粒體損害

　　休克時線粒體最早出現(xiàn)的損害是其呼吸功能和ATP合成受抑制，線粒體ATP酶活性降低。此后發(fā)生超微結(jié)構(gòu)的改變，如基質(zhì)顆粒減少或消失;繼之，基質(zhì)電子密度增加、嵴內(nèi)腔擴(kuò)張，隨后，嵴明顯腫脹，終至破壞。

　　關(guān)于休克時線粒體損害的原因尚不完全清楚。缺氧可減少線粒體合成ATP，但除非在嚴(yán)重缺氧和伴有缺血時，并不引起線粒體膜的明顯損害。目前認(rèn)為，線粒體損害可能與下列因素有關(guān)：

　　①內(nèi)毒素等毒性物質(zhì)及酸中毒對線粒體各種呼吸酶的直接抑制;

　　②缺血導(dǎo)致線粒體合成ATP的輔助因子(如NAD、CoA和腺苷等)不足和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境(pH、離子)的改變。

　　③前述的氧自由基對線粒體膜磷脂的過氧化作用等。

　　線粒體是維持細(xì)胞生命活動的“能源供應(yīng)站”。線粒體損害時，由于氧化磷酸化障礙，產(chǎn)能減少乃至終止，故必然導(dǎo)致細(xì)胞損害和死亡。

　　3.溶酶體破裂

　　溶酶體含有多種水解酶，如組織蛋白酶、多肽酶、磷酸酶等，但在未釋放之前都處于無活性狀態(tài)。一旦釋放出來后，它們即轉(zhuǎn)為活性狀態(tài)而可溶解和消化細(xì)胞內(nèi)、外的各種大分子物質(zhì)，尤其是蛋白類物質(zhì)。已證明，休克早期，肝、脾、腸等細(xì)胞即出現(xiàn)溶酶體腫大，顆粒喪失和酶釋放增加;內(nèi)毒素休克動物血液和淋巴中水解酶濃度增高，且與休克嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。給動物注射溶酶體或溶酶體酶，可產(chǎn)生類似休克的各種病理生理改變。

　　休克時導(dǎo)致溶酶體破裂的主要原因是：

　　①組織的缺血、缺氧、酸中毒以及內(nèi)毒素對溶酶體膜的直接破壞;

　　②氧自由基對溶酶體膜磷脂的過氧化作用;

　　③血漿補(bǔ)體被激活產(chǎn)生C5a，后者可剌激中性粒細(xì)胞釋放溶酶體酶。釋放的溶酶體酶又可通過多種途徑參與休克的發(fā)生、發(fā)展和細(xì)胞的損害，例如：

　　a.釋放的組織蛋白酶使蛋白質(zhì)水解，這不但可以破壞蛋白酶的活性，甚至還可使細(xì)胞自溶壞死，而且所產(chǎn)生的多肽類活性物質(zhì)，還能加重微循環(huán)障礙;

　　b.破壞生物膜的完性;

　　c.直接損害血管內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞，從而導(dǎo)致血液外滲、出血和血小板的粘附、聚集以及DIC形成;

　　d.激活補(bǔ)體系統(tǒng)產(chǎn)生C5a，后者再進(jìn)一步促使溶酶體酶的釋放。現(xiàn)已證明，休克時使用溶酶體膜穩(wěn)定藥可防止或減輕溶酶體膜的破裂。

　　總之，休克時生物的損害被認(rèn)為是細(xì)胞發(fā)生損害的開始，而細(xì)胞的損害又是各臟器功能衰竭的共同機(jī)制。

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