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　　膽堿受體激動劑和拮抗劑

　　一、膽堿受體激動劑

　　(一)M膽堿受體激動劑

　　乙酰膽堿(ACh)是膽堿能神經遞質，但是乙酰膽堿不能成為治療藥物。

　　對乙酰膽堿分子結構中季銨基部分、乙酰基部分及連接季銨和酯基的中間亞乙基團進行結構修飾，得到了一系列M膽堿受體激動劑。

　　1.M膽堿受體激動劑的構效關系

　　(1)M膽堿受體激動劑分子結構中需具有一個帶正電荷的基團，如為季銨結構，活性最高。

　　(2)分子中正電荷以外的其他部分，常帶有一個負電子中心(例如酯基或三鍵等)。

　　(3)強的M受體激動劑，一般在季銨氮原子與乙酰基末端氫原子之間為5個原子。

　　2.M膽堿受體激動劑的重點藥物

　　氯貝膽堿

　　硝酸毛果蕓香堿

　　毛果蕓香堿具有M膽堿受體激動作用，對汗腺和唾液腺的作用較大，造成瞳孔縮小、眼壓降低。

　　臨床上用于治療原發性青光眼。

　　(二)乙酰膽堿酯酶抑制劑與膽堿酯酶復活劑

　　1.乙酰膽堿酯酶抑制劑作用原理

　　乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑能抑制AChE，使乙酰膽堿在突觸處的濃度增高，結果產生毒蕈堿(M)樣和煙堿(N)樣反應，增強并延長了乙酰膽堿的作用。

　　臨床上用于治療重癥肌無力和青光眼。

　　乙酰膽堿酯酶抑制劑包括可逆性和不可逆性兩類。

　　(1)可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑

　　毒扁豆堿、溴化新斯的明和氫溴酸加蘭他敏等

　　(2)不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑

　　其結果導致ACh在體內堆積，發生一系列中毒癥狀，使用時應特別小心防護，一旦發生中毒，需及時用膽堿酯酶復活劑救治。

　　2.膽堿酯酶復活劑

　　磷酸酯類不可逆乙酰膽堿酯酶抑制劑中毒，是由于磷酸化乙酰膽堿酯酶水解速率非常慢造成的，因此，需要比水更強的親核性試劑水解磷酸酯鍵，使其重新釋放出活性的酶。

　　主要藥物有碘解磷定和氯磷定，用于有機磷中毒的解救。

　　X=I：碘解磷定;X=Cl：氯磷定。

　　3.重點藥物

　　硝酸毛果蕓香堿

　　臨床上用于急性閉角型青光眼，慢性閉角型青光眼，開角型青光眼，繼發性青光眼等癥的治療。

　　溴化新斯的明

　　本品為抗膽堿酯酶藥，由于為季銨類化合物，胃腸道難于吸收

　　臨床上用于重癥肌無力及手術后腹氣脹、尿潴留等癥的治療。

　　加蘭他敏

　　從石蒜科植物中提取得到的一種生物堿，常用其氫溴酸鹽，作用與新斯的明相似，為一種長效膽堿酯酶抑制劑。

　　臨床上用于治療小兒麻痹后遺癥及重癥肌無力。

　　本品易透過血腦屏障，正在研究用于治療老年性癡呆。

　　二、膽堿受體拮抗劑

　　膽堿受體拮抗劑分為M受體拮抗劑和N受體拮抗劑，通常也稱為抗膽堿藥。

　　M受體拮抗劑主要藥理作用表現為松弛內臟平滑肌，抑制腺體(唾液腺、汗腺、胃腺)分泌，散瞳等。

　　以阿托品為代表，主要用作解痙藥和散瞳藥。

　　(一)M膽堿受體拮抗劑

　　1.M膽堿受體拮抗劑的類型

　　包括茄科生物堿和全合成M膽堿受體拮抗劑。

　　茄科生物堿是從茄科植物顛茄、曼陀羅、莨菪及山莨菪等中分離提取的生物堿，有阿托品、(-)-東莨菪堿、山莨菪堿和樟柳堿。

　　2.茄科生物堿類構效關系(山啊東)

　　氧橋使分子親脂性增大，中樞作用增強。

　　羥基使分子極性增強，中樞作用減弱。

　　東莨菪堿有氧橋，中樞作用最強。

　　阿托品無氧橋，無羥基，僅有興奮呼吸中樞作用。

　　樟柳堿雖有氧橋，但莨菪酸α位還有羥基，中樞作用弱于阿托品。

　　山莨菪堿有6位羥基，中樞作用是最弱的。

　　3.M膽堿受體拮抗劑重點藥物

　　硫酸阿托品

　　存在植物體內的(-)-莨菪堿，在提取過程中遇酸或堿發生消旋化反應轉變為外消旋體，即為阿托品。

　　分子中含有酯鍵，在堿性條件下易水解，而在弱酸性和近中性條件下較穩定，pH3.5～4.0最穩定。

　　阿托品能解除平滑肌痙攣，可用于治療各種類型的內臟絞痛、麻醉前給藥及散瞳等;

　　可抑制腺體分泌，可用于治療盜汗;

　　有抗心律失常和抗休克作用，臨床用于治療各種感染中毒性休克和心動過緩;

　　還可以用于有機磷中毒時的解救。

　　(心血腺平瞳)

　　哌侖西平

　　哌侖西平是一種選擇性M膽堿受體拮抗劑。

　　與其他經典抗膽堿藥不同，治療劑量時選擇性地阻斷黏膜上的M受體，控制胃酸分泌，而對胃腸道平滑肌、唾液腺分泌、心血管、瞳孔和泌尿功能影響很小。

　　由于它難透過血腦屏障，對中樞神經系統副作用小。

　　(二)N1、N2膽堿受體拮抗劑

　　1.兩類N膽堿受體阻斷劑

　　N1膽堿受體阻斷劑，也常被稱為神經節阻斷劑;

　　N2膽堿受體阻斷劑，又常被稱為神經肌肉阻斷劑;

　　神經節阻斷劑阻斷神經沖動在自主神經節中的傳遞，臨床上用作降壓藥。

　　神經肌肉阻斷劑，又稱骨骼肌松弛藥，簡稱肌松藥。

　　臨床上用作輔助麻醉，當與全麻藥合用時可以減少全麻藥用量，在較淺的全身麻醉下使肌肉松弛，便于手術進行。

　　2.N2膽堿受體拮抗劑重點藥物

　　泮庫溴銨

　　本品具有雄甾烷母核，無雄激素樣作用。本品富含手性碳原子，水溶液呈右旋;本品結構中季銨鹽的β位有吸電子基團乙酰氧基取代，對熱不穩定，易于發生Hoffmann消除反應。

　　用于外科手術時使肌肉松弛。

　　氯化琥珀膽堿

　　本品結構中有酯鍵，易發生水解反應。

　　氯琥珀膽堿為二元羧酸酯，水解時分步進行，最后生成2分子氯化膽堿和1分子琥珀酸。

　　起效快，持續時間短，易于控制。

　　臨床上用于需肌肉松弛的外科小手術和氣管插管。

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