本癥病因復雜，常伴有營養不良和其他疾病。尿路軟斑癥與大腸埃希桿菌感染密切相關，為何在眾多的大腸埃希桿菌感染病人中，只有少數并發軟斑癥，目前一致認為尿路軟斑與宿主免疫缺陷有關。然而體液免疫異常對軟斑癥的發病沒有明顯影響，主要是細胞免疫功能低下，使吞噬細胞吞噬細菌功能降低。實驗證明受環核苷酸控制的微管功能有缺陷，導致細胞內殺菌能力喪失。有的學者指出有些單核細胞所含的環-磷酸鳥苷水平低，因此減少了β-葡萄糖苷酸酶的釋放，導致細胞內消化過程的改變。Wener和Curran研究發現單核細胞中的cGMP/cAMP比值降低比單純cGMP水平降低對發病更有意義。這種缺陷造成溶酶體內環境的改變致使未被消化的細菌碎片鈣化。細菌本身也能產生內胞質膜或毒素來抵抗吞噬作用，或者使體內吞噬消化能力喪失。