第十二章 緩(控)釋制劑

　　第一節 概述

　　一、基本概念

　　1.緩釋制劑系指用藥后能在較長時間內持續釋放藥物以達到延長藥效目的的制劑。一般應在規定的釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與相應的普通制劑比較，給藥次數減少一半或有所減少。提供平穩持久的血藥濃度，緩釋制劑藥物的釋放符合一級釋藥規律。

　　2.控釋制劑系指藥物能在設定的時間內自動以設定速度釋放藥物的制劑。一般在規定的介質中，按要求恒速或接近恒速釋放藥物，與相應的普通制劑比較，給藥次數減少一半或有所減少，使血藥濃度長時間恒定地維持在有效濃度范圍內的制劑。

　　廣義地講控釋制劑包括控制釋藥的速度、方向和時間。狹義的控釋制劑是指在預定時間內以零級或近零級恒速釋藥的制劑。

　　本章主要介紹口服緩釋與控釋制劑

　　3.緩釋、控釋制劑的特點

　　(1)減少服藥次數，使用方便，提高患者服藥的順應性

　　(2)使血藥濃度平穩，避免或減少峰谷現象，降低毒副作用

　　(3)減少用藥總劑量，可用最小劑量達到最大藥效。

　　二、緩釋、控釋制劑的處方設計

　　(一)影響口服緩釋、控釋制劑設計的因素

　　1.藥物的理化因素

　　(1)劑量大小：口服單劑量在0.5～1.0g對緩釋制劑仍適用，治療指數窄的藥物設計成緩釋制劑應注意劑量與毒副作用。

　　(2)pKa、解離度和水溶性：非解離型、脂溶性大的藥物易通過脂質生物膜，應注意消化道pH對藥物釋放的影響。溶解度<0.01mg/ml，本身具有緩釋作用。設計緩釋制劑時藥物溶解度<0.1mg/ml不適宜。

　　(3)藥物的油、水分配系數大的，在機體內滯留時間長。油、水分配系數小時，不易透過脂質膜，故油、水分配系數應適中。

　　(4)穩定性：不穩定藥物制成固體制劑較好

　　2.生物因素

　　(1)生物半衰期：24h24h的藥物本身就具有緩釋作用。

　　(2)吸收：吸收的半衰期應控制3～4h的藥物，否則不利于吸收。

　　(3)代謝：吸收前有代謝的藥物，不適宜制成緩釋制劑，如要制成緩釋制劑，需加入代謝的抑制劑。

　　(二)緩釋、控釋制劑的設計

　　1.藥物選擇

　　(1)t1/2=2～8h適宜;12h

　　(2)劑量很大、藥效很激烈、溶解吸收很差、劑量需精密調節的藥物不宜制成緩釋、控釋制劑。

　　2.設計要求

　　(1)生物利用度：緩控制劑的相對生物利用度應為普通制劑的80～120%

　　(2)峰谷濃度比：穩定時，峰、谷濃度應小于或等于普通制劑。

　　(3)緩釋、控釋制劑的劑量計算

　　一般可根據經驗，參考該藥物普通制劑的劑量換算。如：某普通制劑每日三次，每次100，若制成每日一次的緩控釋制劑，一次劑量可為300。也可采用藥物動力學的方法計算。