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藥物制劑的穩定性

　　一、概述

　　——化學穩定性變化：由于藥物發生水解、氧化等化學變化，造成藥物含量下降或產生有毒降解產物和色澤改變等

　　——研究內容

　　①藥物降解機理的研究

　　②藥物降解速度及其影響因素研究

　　③藥物有效期的預測及其穩定性評價

　　④防止(或延緩)藥物降解的措施和方法的研究

　　——藥物的降解速度

　　二、化學降解的途徑

　　(一)水解

　　1.酯類藥物 屬于偽一級反應。代表藥物有：

　　鹽酸普魯卡因(堿性水解)、乙酰水楊酸

　　2.酰胺類藥物

　　——氯霉素：pH2-7穩定，<2或>8水解加速

　　——青霉素：不宜和葡萄糖輸液同時用

　　(二)氧化

　　1.酚類藥物 腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、水楊酸等

　　氧化使顏色加深

　　2.烯醇類藥物 維生素C。顏色加深

　　3.其他類藥物

　　(三)其他反應

　　1.異構化 腎上腺素左旋有效，pH<4時，發生消旋，

　　活性下降50%

　　2.聚合 氨芐青霉素可形成二聚體

　　3.脫羧 氨基水楊酸

　　三、影響降解的因素及穩定化方法

　　(一)處方因素

　　1.PH值的影響

　　——pH很低時酸催化 lgk = lgkH+ - pH

　　——pH較高時堿催化 lgk = lgkOH- + lgkW + pH

　　上式反應pH對藥物降解速率常數k的影響

　　實驗測定不同pH溶液的k值，以lgk對pH作圖，可得V型曲線，曲線最低點所對應的pH值(pHm)即為最穩定的pH值

　　2.廣義酸堿催化 又稱一般酸堿催化。常用的緩沖液如磷酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽極其相應的酸都是廣義酸堿，都有催化作用。

　　3.溶劑的影響 lgk = lgk∞ - k’ ZAZB/ε

　　上式反應溶劑介電常數ε對反應速率常數k的影響

　　——當藥物離子和進攻離子電荷同號時，采用ε值較低的溶劑(甘油、乙醇、丙二醇)有利于穩定

　　——當藥物離子和進攻離子電荷異號時，采用ε值較低的溶劑不利于穩定

　　4.離子強度的影響 lgk = lgk0 + 1.02ZAZB√-— μ

　　上式反應離子強度μ對反應速率常數k的影響

　　——當藥物離子和進攻離子電荷同號時，加入鹽，使μ增大，lg k增大，不有利于穩定

　　——當藥物離子和進攻離子電荷異號時，加入鹽，使μ增大，lg k減小，有利于穩定

　　5.表面活性劑的影響

　　——可提高易水解藥物的穩定性

　　6.處方中輔料的影響

　　——硬脂酸鎂可加快乙酰水楊酸的水解

　　(二)環境因素

　　1.溫度的影響

　　——Van’t Hoff規則：每升高10度，速度增加2-4倍

　　——Arrhenius方程：k = Ae-E/RT

　　定量描述了溫度對反應速度的影響為指數關系

　　是預測藥物制劑穩定性的主要理論依據

　　2.光線的影響 光解反應，與溫度無關

　　3.空氣(氧化)的影響

　　——充氮或二氧化碳可預防氧化

　　——添加抗氧劑可預防氧化

　　水溶性抗氧劑：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉

　　油溶性抗氧劑：BHA、BHT、生育酚、氨基酸等

　　4.金屬離子的影響 催化作用

　　——避免使用金屬器具

　　——使用鰲合劑，如EDTA、枸櫞酸、酒石酸等

　　5.溫度和水分的影響

　　6.包裝材料的影響 避光、避濕、隔絕空氣

　　(三)藥物制劑穩定化的其他方法

　　1.改進劑型和生產工藝

　　①制成固體劑型;②微囊和包合物;③直接壓片合包衣

　　2.制成穩定的衍生物

　　3.加入干燥劑、改善包裝

　　四、藥物穩定性的實驗方法

　　——影響因素實驗、加速實驗、長期實驗

　　(一)影響因素實驗(一批樣品)

　　1.高溫實驗 60度，敞口，10天，第5、10天測定

　　2.高濕實驗 25度，敞口，相對濕度75±5%或95±5%，10天，第5、10天測定

　　飽和NaCl: 75%;飽和KNO3: 92.5%;

　　3.強光照射實驗 4500±500lx，敞口，10天，第5、10

　　天測定

　　(二)加速實驗(三批樣品)

　　——40±2度，相對濕度75±5%，市售包裝，6個月

　　每月測定1次(現為1、2、3、6月)

　　(三)長期實驗(三批樣品)

　　——25±2度，相對濕度60±10%，市售包裝，長期放置，0、3、6、9、12、18、24、36月取樣測定

　　(四)經典恒溫法

　　——應用Arrhenius方程： lgK = -E/2.303RT + lgA

　　lgK對1/T作圖，可從斜率中求E，該直線外推至室溫，可求25度時K25，再由K25求降解10%所需要的時間，即有效期t0.9。

　　——實驗主要是求不同溫度時的K值(lgC→t)

　　(五) 藥品有效期以及儲存條件

　　——有效期的標示：2002年11月或2002.09

　　——儲存條件的標示：

　　①冷處保存：2-10度

　　②陰涼處保存：< 20度

　　③涼暗處保存：< 20度，并且避光

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