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鎮痛藥的構效關系和阿片受體

　　天然來源和合成的鎮痛藥的化學結構有較大的區別，但都具有相似的藥理作用，這被解釋為藥物都是通過與體內的阿片受體作用而呈現共同的鎮痛作用。

　　1.阿片受體

　　阿片類藥物的鎮痛作用具有高效性、選擇性及立體專屬性。阿片受體有三種不同類型，分別是受體μ、δ、K，可進一步細分為μ1、μ2;δ1、δ2;K1、K2、k37個亞型。μ受體鎮痛活性最強，成癮性也最強，是產生副作用的主要原因;δ受體成癮性小,，鎮痛作用也不明顯;K受體鎮痛活性介于前兩者之間，但在鎮痛的同時有明顯的致焦慮作用。

　　Becket和Casy于1954年根據嗎啡及合成鎮痛藥的共同藥效構象提出了嗎啡受體活性部位模型，按照這個模型，主要結合點為：①一個負離子部位;②一個適合芳環的平坦區;③一個與烴基鏈相適應的凹槽部位。

　　2.μ受體選擇性激動劑構效關系

　　天然嗎啡呈左旋性，其五個環稠合而成的剛性立體結構，是嗎啡與阿片受體親和性結合以及發揮內在活性的結構基礎。嗎啡及其衍生物多是μ受體選擇性激動劑，其構效關系總結如下。

　　(1)芳環和堿性叔胺氮原子是強μ受體激動劑的必要結構部分，二者通過2個或3個碳原子的碳鏈相連接，在生理pH條件下，堿性叔胺氮原子質子化成正離子形式。

　　(2)芳環3位酚羥基的存在使活性顯著增強。氮原子上以甲基取代活性好，當N-取代基增大到 3～5個碳原子時，如烯丙基、環丙基甲基、環丁基甲基時，由激動劑轉變為拮抗劑或阿片樣激動-拮抗劑。當Ⅳ一苯乙基取代時，鎮痛作用增強10倍。

　　(3)μ受體選擇性激動劑的藥效構象相同，其芳環以直立鍵與哌啶環相連。哌啶類和氨基酮類合成鎮痛藥為柔性結構，哌啶類可通過芳環與哌啶環之間的單鍵自由旋轉與嗎啡保持相似的構象。氨基酮類通過羰基碳原子和氮原子之間的靜電吸引相互作用，保持與哌替啶一致的構象。

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