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唑類抗真菌藥物的構效關系

　　通過對唑類藥物結構與活性的研究，將唑類抗真菌藥物構效關系總結如下：

　　(1)分子中的氮唑環(咪唑或三氮唑)是必需的，當被其他基團取代時，活性喪失。三氮唑類化合物的治療指數明顯優于咪唑類化合物。

　　(2)氮唑上的取代基必須與氮唑環的氮原子相連。

　　(3)Ar基團為取代苯環時，其4位上的取代基有一定的體積和電負性及2位為有電負性取代基，均對抗真菌活性有利。

　　(4)R1、R2上取代基結構類型變化較大，其中活性最好的有兩大類：R1、R2形成取代二氧戊環 結構，成為芳乙基氮唑環狀縮酮類化合物，代表性藥物有酮康唑、伊曲康唑。該類藥物的抗真菌活性較強，但由于體內治療時肝毒性較大，而成為目前臨床上首選的外用藥;R1為醇羥基，代表性藥物為氟康唑，該類藥物體外無活性，但體內活性非常強，是治療深部真菌病的首選藥。

　　(5)氮唑類抗真菌藥對立體化學要求十分嚴格，特別是在3-三唑基-2-芳基-l-甲基-2-丙 醇類化合物中，(1R，2R)立體異構與抗真菌活性有關。

抗真菌藥物的結構特點和作用機制

　　唑類抗真菌藥物主要有咪唑類和三氮唑類。咪唑類抗真菌藥物的代表藥物為噻康唑(Tiocon- azo|e)、益康唑(Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)等。此類藥物的化學結構多數可看作是乙醇取代物，其中羥基多為醚化，c-1與芳核直接相連，C-2與咪唑基連接，因而c一1是手性碳，此類藥物應具有旋光性，但臨床使用的藥物多數為消旋體。

　　三氮唑類的代表藥物有特康唑(Terconazole)、氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itraconazole)等。

　　唑類抗真菌藥物可抑制真菌細胞色素P450。細胞色素P450能催化羊毛甾醇14位脫α-甲基而成為麥角甾醇，唑類藥物抑制甾醇l4a-脫甲基酶，導致l4-甲基化甾醇的積累，誘導細胞通透性發生變化，膜滲透細胞的結構被破壞，繼而造成真菌細胞的死亡。唑類抗真菌藥物環上3位氮原子與血紅素輔基中3價鐵離子結合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。鑒于人體內普遍存在細胞色素P450酶系，該類藥物也可以與人體內其他細胞色素P450酶系的血紅蛋白輔基Fe原子配位結合，這是該類藥物存在一定肝和腎毒性的重要原因。

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