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蛋白激酶抑制劑

　　蛋白質氨基酸側鏈的可逆性磷酸化是酶和信號蛋白活性調節的非常重要的機制。蛋白激酶和蛋白磷酸酶參與可逆性磷酸化過程，在調節代謝、基因表達、細胞生長、細胞分裂和細胞分化等方面起關鍵性作用。蛋白激酶是一種磷酸轉移酶，通過催化磷酸基團從ATP轉移到底物蛋白的受體氨基酸上。特異性蛋白激酶對酶的磷酸化是一種廣泛存在的酶活性調節機制，通過靈活可逆的調節方式在真核生物的信號傳導鏈中發揮重要作用。

　　甲磺酸伊馬替尼(1matinib Mesilate)的發現來源于對蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)抑制劑的研究，人們在篩選過程中發現苯胺基嘧啶類化合物(PAP)對PKC有比較好的抑制活性。在此基礎上進行結構修飾，得到甲磺酸伊馬替尼。

　　索拉非尼(Sorafenib)是一種口服的新型的作用于多個激酶靶點的抗腫瘤藥物。一方面通過抑制Raf—l激酶活性，阻斷了Ras/Raf/MEK/ERK信號傳導通路—直接抑制腫瘤細胞增殖。另一方面抑制VEGFR(血管內皮生長因子受體)、PDGFR(血小板衍生生長因子受體)等受體酪氨酸激酶活性，抑制腫瘤血管生成—間接地抑制腫瘤細胞的生長。

　　索拉非尼口服后迅速吸收，約3h達到最大血漿濃度，血漿蛋白結合率為9.5%，片劑的平均相對生物利用度為38%一49%，消除半衰期為25～48h。索拉非尼主要經肝CYP3A4酶氧化代謝和UGTlA9的葡糖醛酸化代謝，主要代謝產物為吡啶N氧化物，占全部代謝產物的9%-l6%，體外活性與本品作用相似。

　　索拉非尼用于晚期腎細胞癌的治療，能夠獲得明顯而持續的治療作用;對晚期的菲小細胞肺癌、肝細胞癌、黑色素瘤也有較好的療效。

雄激素拮抗劑

　　在尋找非甾體雄激素受體拮抗劑時，人們發現了一類取代苯胺衍生物，具有良好的雄激素受體拮抗作用，主要有氟他胺等。

　　氟他胺(Fiutamide)為非甾體類抗雄激素藥物，除具有抗雄激素作用外，無任何激素樣的作用。其代謝產物2一羥基氟他胺是其主要活性形式，能在靶組織內與雄激素受體結合，阻斷二氫睪丸素與 雄激素受體結合，抑制靶組織攝取睪丸素，從而起到抗雄激素作用。但此作用可反饋性地引起促卵泡 激素(FSH)和黃體激素(LH)釋放增加，使睪丸酮的血漿濃度上升。當氟他胺與促性腺激素釋放激 素(GnRH)，如亮脯利特(Leuprolide)一起使用時，可完全阻斷雄激素而且防止代償性增加。

　　氟他胺用于前列腺癌或良勝前列腺肥大，與亮脯利特合用(宜同時開始和同時持續使用)治療轉 移性前列腺癌，可明顯增加療效。

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