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第五章 內臟系統藥物藥理

　　從這方面看，CHF比某些惡性腫瘤更為兇險。病情嚴重者 (紐約心臟病協會NYHAⅣ，即WHO分級標準Ⅳ)，1年內病死率高達50%以上，病死者一半是心律失常所致猝死，另一半死于進行性泵功能衰竭。治療CHF的費用也很客觀，美國CHF患者每年耗費達380億美元。

　　CHF病理生理改變：

　　1)血液動力學異常：主要表現為動脈系統血液灌流不足，靜脈系統淤血;多項血流動力學參數都有改變，如：心輸出量(CO)、射血分數(ejection refaction,EF)心臟指數(CI)、左室內壓最大上升速度 (dp/at )降低、左室舒張末壓 (LVEDP)、右室舒張末壓 (RVEDP)和右房壓 (RAP)升高;

　　2)神經內分泌激活：交感神經系統、RAS、血管加壓素 (VP)↑，導致小血管痙攣，外周阻力增加，心率增加，血液和局部組織中ATⅡ水平升高也引起小動脈痙攣，醛固酮升高，

　　不僅加重血液動力學紊亂，還直接損害心臟，加劇CHF惡化，形成惡性循環;

　　3)心肌受損，心室重構：心肌受損，心肌負荷過重，使室壁應力增加，導致心室擴大，

　　心肌肥厚，以代償維持心室功能，但肥大的心肌細胞處于缺血和能量饑餓狀態，致使心肌死亡和纖維化。剩下的寸活心肌，負荷進一步加重并伴進行性纖維化，如此惡性循環，至不可逆心肌損害的終末階段。

　　根據患者臨床表現，可分為：

　　1)左心功能不全：主要表現為肺循環淤血和心排除量降低綜合征。

　　2)右心功能不全：主要表現為體循環過度充盈，靜脈壓離增高，各臟器淤血、水腫，產生體循環淤血綜合征。右心功能不全多繼發于左心功能不全。

　　3)全心功能不全：又稱雙側心功能不全，臨床上最常見�！秾嵱脙瓤浦委煂W》P978

　　治療方法：

　　心功能不全的治療目的：糾正血流動力學異常，緩解癥狀;提高運動耐量，改善生活質量;防止心肌損害進一步加重，阻止、延緩或逆轉心肌或血管重構;延長患者壽命，降低病死率。

　　心功能不全治療原則：去除心功能不全發生發展的始動機制，預防和治療原發病;穩定心功能不全的適應或代償機制，避免發展到失代償階段;緩解心功能異常。

　　1)一般治療：消除病因和誘發因素，如：控制高血壓，改善心肌缺血，心律失常，治療甲亢等;休息;控制鈉鹽食入。

　　2)手術和介入療法：矯正先天性心臟畸形、心臟瓣膜病變修補、冠脈搭橋、支架等。

　　3)心理治療：

　　4)藥物治療：藥物治療CHF歷史悠久。

　　公元前16世紀，在埃及草紙文中就記載海蔥利尿作用;

　　公元前4世紀希臘人發現海蔥 (地中海洋蔥)的提取物能促進利尿;此后近2000年歐洲人用洋地黃葉內服利尿;

　　公元1785年英國醫師 W.Withering 首次報道了洋地黃有利尿作用并間接提及洋地黃對心臟的作用，但并未將消除水腫與心臟作用聯系起來;

　　19世紀洋地黃曾被用于治療多種疾病，如發熱、炎癥等，19世紀最重要的工作是從洋地黃中提取了混合苷及純苷;20世紀20年代發展為治療CHF的主要藥物;

　　我國東漢末年著名醫學家張仲景所著 《金匱要略方論》中記載的用華東葶藶子加大棗的“瀉肺湯”治療 “肺壅喘急不得臥”、“面目浮腫”這些癥狀都符合CHF病情。是祖國醫學最先認識并使用含強心苷的植物治療CHF的記載。20世紀50年代前是單獨用洋地黃類強心苷治療CHF時代。

　　治療CHF的藥物研究進展及分類：

　　20世紀50年代前：當時認為CHF的主要原因是心肌收縮力下降，所以單獨使用增加心肌收縮力的藥物 (強心苷類 地高辛等)，即心-心治療模式;

　　20世紀50年代后：認識到CHF 與水腫、體液調整障礙有關，提出了心-腎治療模式，即采用利尿藥 (利尿藥 噻嗪類)加強心藥不僅可以消除CHF 時的水腫，還發現由于減少了血容量，可以減輕心臟負荷，改善心功能，是治療CHF的重大進展;

　　20世紀70年代：了解到許多血液動力學參數與CHF的關系，提出了心-循環、心-血流動力學治療模式，推動臨床使用血管擴張藥 (硝普鈉等)、正肌血管擴張藥 (氨力農、米力農等)、β-受體激動藥 (多巴酚丁胺等)治療CHF;

　　20世紀80年代：ACEI 有阻止心臟重構，降低死亡率作用，同時認識到心臟重構是 CHF最重要的危險因素，它的發生與交感神經、腎素血管緊張素醛固酮系統等神經體液因素有關，提出了心-神經體液治療模式。采用了血管緊張素轉化酶 (ACEI)卡托普利等以及AngⅡ受體(AT )阻斷藥 (氯沙坦等)、磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥 (安力農等);

　　20世紀90年代：對心-神經體液治療模式有了進一步認識，將原來視為禁用的 β-受體阻斷藥 (卡維地洛等)用于治療CHF，取得了降低病死率的效果;同時，鈣增敏劑 (近10年)匹莫苯等、鈣通道阻滯藥 (近10年) 氨氯地平等.未來：基因工程與分子生物學的進展已滲入到心血管醫學研究中，CHF發病時也見基因表達異常，因此預測基因治療必將是新世紀治療CHF的新方向之一。

　　(一)強心苷類

　　強心苷是一類具有正性肌力作用的苷類化合物，分為兩級。植物中的是天然的一級苷，如毛花苷丙 (西地蘭)，我國含強心苷的植物資源豐富，8個科30余種植物分布在全國各地，如夾竹桃科的夾竹桃、羅布麻等。提取過程中經水解得到的是二級苷，如地高辛、洋地黃苷、鈴蘭毒苷等。

　　[構效關系]

　　強心苷由糖和苷元結合而成。苷元是由一個甾核和一個不飽和內酯環結合而成，是藥物發揮正性肌力作用的基本結構。糖的種類除葡萄糖外，都是稀有糖，如洋地黃毒糖，糖是正性肌力的輔助成分，能增加苷元的水溶性，延長苷元的作用時間。糖的數量也影響苷元作用，一般三糖苷作用最強。各種強心苷的作用性質基本相同，只是化學結構上某些取代基團不同，故作用有強弱、快慢、久暫之分。作用強度與作用持續時間重要取決于經過醚橋與甾核 C3連接的1-4個分子的糖，如果改變糖的連接位置，則強心苷作用強度減弱，持續時間縮短。強心苷與腎上腺皮質激素都有甾核，但它們的甾核結構各異。強心苷甾核上有三個重要取代基，即強心苷發揮正性肌力作用所必須的結構：①C3位上的 β 羥基;②C14的 β構型的羥基且羥基的多少與藥物的極性有關，③C17必須是不飽和的內酯環，如為飽和內酯環或開環結構則失去正性肌力作用。

　　[藥理作用與機制]

　　1.對心臟的作用

　�、偌訌娦募∈湛s力 (正性肌力作用positive inotropic action)

　　強心苷對心臟有高度選擇性，對正常人心輸出量影響不大，因為藥物增強心肌收縮力的作用與收縮血管，增強外周阻力的作用相抵消。對CHF患者，能明顯加強衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量，從而解除心功能不全癥狀。(通過間接反射性作用，抑制了處于興奮狀態的交感神經活動，外周阻力不上升，所以心排出量增加)。

　　心肌收縮過程由三方面因素決定：

　　①收縮蛋白及調節蛋白;

　　②物質代謝與能量供應;

　�、叟d奮-收縮偶聯的關鍵物質Ca2+。

　　加快心肌纖維縮短速度，使心室收縮期縮短，ECG表現為Q-T間期縮短，舒張期相對延長，從而增加心肌供血和回心血量;心肌收縮力加強，心輸出血量增加，心室內殘余血量減少，心室容積縮小，室壁張力降低，使患者心肌耗氧量降低。

　�、跍p慢心率 (負性頻率作用negative chronotropic action)

　　心功能不全時心率加快是因為心輸出量減少，交感神經活性增高，頸動脈竇、主動脈弓壓力感受器敏感性下降所致的一種代償反應。強心苷減慢心率是繼發于藥物的正性肌力作用，即心肌收縮力加強所產生的強有力的脈搏波動，作用于竇弓壓力感受器，反射性地興奮迷走神經，從而抑制竇房結使心率減慢。此外藥物還可以直接興奮迷走神經與結狀神經節，增加竇房結對Ach的反應性。ECG表現為P-P間期延長。

　　心率減慢對緩解心功能不全時的癥狀是有利的，因為心率減慢可減少心肌耗氧量，有利于心臟休息;同時由可因舒張期延長增加靜脈回心血量，心排出量得以提高;另外冠脈血流量增加有利于心肌營養供應 (舒張期的冠脈血流量占總冠脈血量的85%)。

　　③對心肌耗氧量的影響

　　決定心肌耗氧量的主要因素包括心肌收縮力、心率、每分鐘射血時間、心室壁張力 (心室容積)，其中心室壁張力最重要。心功能不全時 ，往往因為心臟擴大，心室壁張力增加使心臟耗氧量增加，加之心率加快進一步加重了心肌耗氧量。強心苷可因使CHF的心肌收縮力加強而增加心肌耗氧量，但心肌收縮力加強使射血時間縮短，心室內殘余血量減少，心室容積縮小，心室壁張力下降，以及對心臟的負性頻率的綜合作用，心肌總耗氧量非但不增加反而有所下降。這也是強心苷類藥物的正性肌力作用區別于兒茶酚胺類藥物的顯著特點。這一特點對于心臟已經擴大并伴有心絞痛的CHF患者是有益的，但對于對正常人或心室容積未擴大的冠心病、心絞痛患者，可增加耗氧量，并無益處。

　�、軐π募‰娚硖匦缘挠绊�

　　強心苷對心肌電生理的影響是復雜的，它有直接對心肌細胞的作用，也有通過迷走神經的間接作用，還有心臟的不同部位、藥物的不同劑量、病情的不同，反映不盡相同，作用也有差異。

　　強心苷在治療劑量下可通過增加迷走神經興奮性這一間接作用，加速 K+外流，增加最大舒張電位與閾電位的距離，從而降低竇房結的自律性使竇性頻率減慢，也使心房有效不應期縮短。

　　迷走神經興奮還可減慢Ca2+ 內流，房室結除極減慢，因而房室傳導減慢。這是強心苷治療防撲、房顫的重要依據。

　　另外強心苷還可以通過抑制 Na -K -ATP 酶的直接作用，減少細胞內 K ，減小最大舒張張電位 (MDP 絕對值減小)與閾電位的距離，提高浦氏纖維的自律性和縮短ERP。這是地高辛中毒時出現室顫或室性心動過速的機制。

　�、輰CG的影響

　　治療劑量的強心苷最早引起ECG T波的變化，出現幅度減小、低平甚至倒置。S-T段下降并呈魚鉤狀，與動作電位2相縮短有關;P-R間期延長反映傳導速度減慢;Q-T間期縮短，說明浦氏纖維和心室肌APD 時程縮短;P-P間期延長，反映心率減慢。ECG 檢查不僅是臨床判斷是否應用強心苷的依據，也是檢查藥物是否中毒的依據。

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