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第二章　藥物代謝動力學

第一節(jié)　藥物的體內(nèi)過程

　　藥物吸收、分布和排泄僅是藥物在體內(nèi)位置的遷移——藥物轉(zhuǎn)運;

　　藥物代謝是藥物在體內(nèi)發(fā)生化學結(jié)構(gòu)的變化——藥物轉(zhuǎn)化，其產(chǎn)物稱為代謝產(chǎn)物。

　　代謝和排泄是藥物在體內(nèi)不斷消失的過程——藥物消除。

　　1.藥物吸收及影響的因素

　　(1)吸收——藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程——除靜脈給藥外，其它途徑均存在吸收過程。

　　血管外給藥途徑——消化道給藥、注射給藥、呼吸道給藥和皮膚黏膜給藥。

　　1)消化道吸收：

　　①口腔吸收——迅速，起效快，無首過消除。如：硝酸甘油舌下含片——心絞痛急性發(fā)作。

　　②胃吸收。

　　③小腸吸收——主要部位。

　　④直腸吸收：非清醒狀態(tài)，或嘔吐，尤其兒童不宜口服時可考慮直腸給藥。

　　【補充】為什么小腸是藥物吸收的主要部位?TANG

　　吸收面積大(小腸長5～7米，面積有120平方);

　　小腸血流豐富;

　　pH(4.8-8.2)適當，既適合酸性、又適合堿性藥物的吸收。

　　2)注射部位的吸收：

　　① 肌內(nèi)注射：吸收速率取決于注射部位的血流量。

　　② 皮下注射：吸收緩慢，較為恒定，可維持穩(wěn)定的藥效。僅適用于對組織沒有刺激的藥物。

　　③ 其他注射給藥：包括動脈注射和鞘內(nèi)注射(將藥物注射到脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔，如進行脊髓麻醉)。

　　3)肺部吸收：揮發(fā)性或氣體性藥物通過肺上皮細胞或氣管黏膜吸收。

　　4)經(jīng)皮吸收：局部給藥，吸收的速率和程度取決于用藥的面積、藥物的脂溶性及皮膚受損情況。

　　(2)影響吸收的因素

　　1)藥物的理化性質(zhì)

　　2)藥物的劑型

　　3)首過(關(guān))消除

　　4)吸收環(huán)境

　　1>藥物的理化性質(zhì)：弱酸性藥物在胃中易吸收，弱堿性藥物在小腸中吸收。

　　規(guī)律：酸酸堿堿促吸收，酸堿堿酸促排泄(TANG)。

　　【解釋】酸性藥在酸性環(huán)境中易吸收，堿性藥物在堿性環(huán)境中易吸收;而酸性藥物在堿性環(huán)境易排泄，堿性藥物在酸性環(huán)境中易排泄。

　　2>藥物的劑型：

　　如：同為注射劑，水溶液吸收迅速，而混懸劑、油劑和植入片吸收慢，作用持久。

　　3>首過(關(guān))消除——重要考點!

　　某些口服藥物在通過胃腸黏膜及肝臟時，部分被代謝失活，進入體循環(huán)的藥量減少，療效降低的現(xiàn)象。

　　具有明顯首過消除的藥物——硝酸甘油、普萘洛爾、利多卡因、嗎啡、維拉帕米、氯丙嗪、丙米嗪。

　　首過消除意義【重要!】：

　　口服制劑具有明顯的首過消除——首過消除特別明顯的藥物不宜采取口服給藥。

　　注射給藥、舌下給藥、吸入給藥等可避免。

　　直腸給藥不能完全消除首過消除。

　　4)吸收環(huán)境

　　涉及胃腸內(nèi)容物、胃腸液酸堿度、胃腸蠕動和排空、血流量。

　　食物延緩——利福平、異煙肼、四環(huán)素的吸收;

　　脂肪性食物增加——灰黃霉素的吸收。

　　2.藥物分布及其影響因素

　　(1)概念：藥物進入血液后，隨血液運至機體各組織的過程。

　　規(guī)律：

　　①首先分布于腦、心、肝、腎等血流量相對較大的器官組織，然后再分布到肌肉、皮膚或脂肪等血流量相對較小的組織。

　　②選擇性：碘——甲狀腺組織，鏈霉素——細胞外液，灰黃霉素——脂肪、皮膚和毛發(fā)。

　　(2)影響因素

　　① 藥物與血漿蛋白結(jié)合

　　藥物與血漿蛋白結(jié)合選擇性差，當理化性質(zhì)相近的藥物聯(lián)合用藥時，將出現(xiàn)與【蛋白結(jié)合競爭】現(xiàn)象。

　　即使兩藥都在正常治療量，也可使其中的一種藥物游離濃度升高。

　　如：服用雙香豆素后，再服用保泰松，可使血中雙香豆素游離濃度成倍增加，抗凝作用增強——滲血，甚至出血不止。

　　② 機體特殊屏障

　　1)血腦屏障

　　是保護大腦的生理屏障。只有分子量較小、脂溶性較高的藥物才有可能進入腦組織。

　　2)胎盤屏障

　　概念：由胎盤將母體血液與胎兒血液隔開的屏障。

　　特點：通透性與一般生物膜無明顯的差別，幾乎所有藥物均可通過，無屏障作用----形同虛設(shè)!TANG

　　意義：凡對胎兒有影響的藥物，孕婦應禁用或慎用。

　　3)血眼屏障：是血液與視網(wǎng)膜，血液與房水，血液與玻璃體屏障的總稱。脂溶性藥物及分子量小于100的水溶性藥物易于通過。

　　一般全身給藥，在眼內(nèi)難以達到有效濃度，往往采用局部滴眼和眼周給藥。

　　3.藥物的代謝(生物轉(zhuǎn)化)——藥物進入機體后，發(fā)生化學結(jié)構(gòu)的改變。

　　主要器官——肝臟(為什么?——肝臟藥酶種類最多，含量豐富;往往將肝藥酶看成藥酶的代稱)

　　其次：腎臟、腸、肺和腦。

　　(1)代謝過程(氧化、還原、水解、結(jié)合)

　　藥物代謝過程分為2個時相：

　　I相：包括氧化、還原、水解，使藥物分子結(jié)構(gòu)中引入極性基團，如羥基、羧基等。

　　Ⅱ相：為結(jié)合反應，將藥物分子結(jié)構(gòu)中的極性基團與體內(nèi)的葡萄糖醛酸等結(jié)合，生成極性大、易溶于水的結(jié)合物排出體外。

　　(2)代謝酶系——肝藥酶：肝臟微粒體細胞色素P450酶系。

　　酶誘導劑

　　酶抑制劑

　　① 酶誘導劑：能使酶活性增強的藥物。

　　如：苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、灰黃霉素和地塞米松——誘導P450酶的活性，加速自身或其他藥物的代謝——藥物效應減弱。

　　【口訣TANG】灰黃土地誘惑大，兩本就能取一利。

　　② 酶抑制劑：能使酶活性減弱的藥物。

　　如：酮康唑、氯霉素、吩噻嗪類、別嘌醇、西咪替丁——抑制P450酶的活性，降低其他藥物的代謝——藥物效應增強。

　　【口訣TANG】酮氯吩別多可惜，情緒難免受抑制。

　　注意：

　　藥酶誘導劑——藥物效應減弱!

　　藥酶抑制劑——藥物效應增強!

　　4.藥物排泄途徑及影響因素

　　(1)排泄途徑

　　1)主要：腎臟;

　　2)次要：膽道、腸道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺、皮膚。

　　1)腎臟排泄——主要。

　　堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，或酸化尿液則使堿性藥物在尿中離子化，加速排泄——藥物中毒常用的解毒方法。

　　酸酸堿堿促吸收，酸堿堿酸促排泄(TANG)。

　　2)膽汁排泄：有的藥物在肝細胞內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合后分泌到膽汁中，到小腸中被水解，其游離藥物可經(jīng)腸黏膜上皮細胞吸收，經(jīng)門靜脈重新進人體循環(huán)——肝腸循環(huán)——重要!

　　意義：肝腸循環(huán)使藥物排泄減慢，維持時間延長。

　　存在肝腸循環(huán)的藥物——洋地黃毒苷、嗎啡、地西泮、炔雌醇——血藥濃度維持時間延長。

　　3)腸道排泄——也是主要排泄途徑。

　　藥物經(jīng)腸道排泄后，應用不被吸收或不被消化的物質(zhì)，通過其在腸道中吸附藥物，加速藥物排出體外，在臨床上，是一項有效的解毒措施。

　　例如：口服活性炭——加速地高辛排泄。

　　4)其他途徑——唾液、乳汁(嗎啡、丙硫氧嘧啶)、淚液、汗液。

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