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第五章　抗微生物藥概論

　　概述

　　分為兩部分：

　　1.抗菌藥(總論+各論，先各論后總論)

　　2.抗真菌、病毒、結(jié)核、寄生蟲、腫瘤藥(難!)

　　概論1.常用術(shù)語抗菌譜、抗菌活性、化療指數(shù)和抗菌后效應(yīng)

　　2.抗菌作用機制(1)抑制細胞壁合成

　　(2)影響細胞膜功能

　　(3)抑制蛋白質(zhì)合成

　　(4)干擾核酸代謝

　　3.細菌的耐藥性耐藥性種類及產(chǎn)生機制

　　4.抗微生物藥的合理應(yīng)用(1)明確病因，針對性用藥

　　(2)根據(jù)PK/PD原理指導(dǎo)臨床用藥

　　(3)根據(jù)患者生理病理情況合理用藥

　　(4)嚴格控制抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用

　　(5)防止和杜絕抗菌藥濫用

　　(6)防止聯(lián)合用藥的濫用

　　一、抗微生物藥常用術(shù)語

　　1.抗菌譜：抗菌藥物抑制或殺滅病原菌的范圍。

　　①窄譜抗菌藥(窄譜)：僅作用于單個菌種或某些菌屬。如異煙肼——僅對結(jié)核桿菌有效(專情)。

　　②廣譜抗菌藥(廣譜)：抗菌譜廣泛。如第三代及第四代氟喹諾酮類藥。

　　2.抗菌活性：抗菌藥物抑制或殺滅病原菌的能力。

　　最低抑菌濃度(MIC)：能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細菌生長的最低藥物濃度;

　　最低殺菌濃度(MBC)：能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌(即殺死99.9%受試微生物)的最低濃度。

　　3.化療指數(shù)：

　　半數(shù)致死量(LD50)/半數(shù)有效量(ED50)。

　　Q：越大越安全?還是越小越安全?

　　A：

　　越大——療效越好，毒性越小;

　　但并非絕對。如青霉素——化療指數(shù)高，但可致過敏性休克。

　　4.抗菌后效應(yīng)(PAE)：

　　當抗菌藥物與細菌接觸一定時間后，藥物濃度逐漸下降，低于最小抑菌濃度或藥物全部排出以后，仍然對細菌的生長繁殖繼續(xù)有抑制作用。

　　PAE時間越長，抗菌活性越強。

　　二、抗微生物藥的主要作用機制

　　(二)影響細胞膜功能

　　多黏菌素、制霉菌素、兩性霉素B。

　　與真菌細胞膜上的重麥角固醇相結(jié)合，干擾細胞膜的通透性，使真菌的生命力下降甚至死亡。

　　(三)抑制蛋白質(zhì)合成

　　包括：起始、肽鏈延長和終止3個階段。

　　1.起始階段：

　　①30S啟動復(fù)合物形成(mRNA+30S亞基);

　　②70S起動前復(fù)合體的形成(30S亞基+50S亞基);

　　③70S起動復(fù)合體的形成(由大小亞基、mRNA、tRNA組成)，形成合成蛋白質(zhì)的場所--核蛋白體(rRNA)。

　　【抗菌藥物作用點】

　　氨基糖苷類——阻止30s亞基和70s始動復(fù)合物的形成。

　　2.肽鏈延長階段：

　　①進位：tRNA進入核蛋白體的受位(A位);

　　②成肽：在轉(zhuǎn)肽酶的催化下，將給位(P位)上的tRNA所攜帶氨基酸轉(zhuǎn)移到A位上，縮合形成肽鍵。

　　③移位：核蛋白體向mRNA滑動，同時使肽酰基tRNA從A位移到P位。

　　【抗菌藥物作用點】

　　1.四環(huán)素類——與30s亞基結(jié)合，阻止氨基酰tRNA與其A位結(jié)合，肽鏈形成受阻而抑菌;

　　2.氯霉素、克林霉素——抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶;

　　3.大環(huán)內(nèi)酯類——抑制移位酶，阻止肽鏈的延長。

　　【前后聯(lián)系】口訣：30而立四環(huán)素，紅氯林中50載。

　　3.終止階段：

　　當mRNA上終止密碼出現(xiàn)后，多肽鏈合成停止，肽鏈從肽酰-tRNA中釋出，mRNA、核蛋白體等分離。

　　【抗菌藥物作用點】

　　氨基糖苷類——阻止終止因子與A位結(jié)合，使肽鏈不能從核糖體釋放出來，使核糖體循環(huán)受阻。

　　終止階段：

　　(四)干擾核酸代謝

　　1.喹諾酮類：抑制DNA回旋酶和拓撲異構(gòu)酶IV，抑制細菌的DNA復(fù)制和mRNA的轉(zhuǎn)錄;

　　2.利福平：抑制細菌DNA依賴的RNA聚合酶，阻礙mRNA的合成。

　　3.乙胺丁醇：與二價金屬離子如Mg2+結(jié)合，干擾菌體RNA的合成。

　　4.磺胺類藥------抑制二氫葉酸合成酶。

　　甲氧芐啶/乙胺嘧啶---抑制二氫葉酸還原酶。

　　5.齊多夫定、阿昔洛韋、阿糖胞苷：抑制病毒DNA合成的必需酶。

　　三、細菌的耐藥性

　　微生物通過改變自身代謝途徑或產(chǎn)生相應(yīng)的滅活物質(zhì)，抵御抗微生物藥物的侵害，從而使微生物對抗微生物藥物的敏感性降低甚至消失。

　　(一)耐藥性的種類

　　1.天然耐藥性：腸道陰性桿菌對青霉素耐藥;銅綠假單胞菌對氨芐西林耐藥;

　　2.獲得性耐藥性：當微生物接觸抗菌藥物后，通過改變自身的代謝途徑，從而避免被抗菌藥物抑制或殺滅。如：金葡菌通過產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥(+克拉維酸!)。

　　(二)耐藥性產(chǎn)生機制

　　1.產(chǎn)生滅活酶

　　①水解酶，如肽酶，金葡菌對青霉素及頭孢菌素耐藥后，產(chǎn)生了裂解β-內(nèi)酰胺環(huán)的β-內(nèi)酰胺酶。

　　【前后聯(lián)系】β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑奧格門汀(克拉維酸鉀+阿莫西林)。

　　②鈍化酶，如乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶等。

　　對氨基糖苷類抗生素耐藥的革蘭陰性菌，可產(chǎn)生多種鈍化酶。

　　【前后聯(lián)系】對鈍化酶穩(wěn)定的氨基糖苷類：阿米卡星、奈替米星。

　　2.改變靶部位

　　抗菌藥物對細菌的原始作用靶點，稱為靶部位。若此部位發(fā)生結(jié)構(gòu)或位置改變，則藥物不能與靶部位結(jié)合，細菌即可產(chǎn)生耐藥性。

　　比如：PBPs數(shù)量減少或出現(xiàn)新的低親和性PBPs——耐藥。

　　3.增加代謝拮抗物

　　磺胺藥與金葡菌接觸后——后者可使對氨基苯甲酸(PABA)的產(chǎn)量增加20-100倍——與磺胺藥競爭二氫蝶酸合酶時占優(yōu)勢——金葡菌產(chǎn)生抗藥性。

　　4.改變通透性

　　如銅綠假單胞菌——對青霉素等有天然屏障作用。

　　胞壁外膜小孔很少，藥物不易進入，因此對大部分青霉素和頭孢菌素耐藥。

　　5.加強主動外排系統(tǒng)

　　大腸埃希菌、金葡菌、銅綠假單胞菌等均有主動外排系統(tǒng)。

　　經(jīng)其外排引起耐藥的抗菌藥——四環(huán)素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素和β-內(nèi)酰胺類。

　　6.其他

　　(1)對氟喹諾酮類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的腸桿菌、假單胞菌——由于拓撲異構(gòu)酶的結(jié)構(gòu)改變所致。

　　(2)對利福霉素類藥物產(chǎn)生耐藥的腸球菌、鏈球菌、腸桿菌、假單胞菌等的耐藥——降低了RNA聚合酶的親和力。

　　(3)耐紅霉素的大腸桿菌——存在紅霉素酯酶，能酯解紅霉素的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。

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