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受體的調(diào)節(jié)變化對(duì)藥效學(xué)的影響

　　1：受體的定義是：一類(lèi)存在于細(xì)胞膜、胞漿或細(xì)胞核內(nèi)的功能蛋白質(zhì)，具有識(shí)別和結(jié)合特異性細(xì)胞外化學(xué)物質(zhì)、介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)并產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的特性。受體按其分子結(jié)構(gòu)和功能不同，可分為離子通道受體、G蛋白偶聯(lián)受體、酶活性受體及核內(nèi)受體。

　　2：藥效學(xué)主要的目的是一是確定藥物的治療作用，二是確定藥物的一般藥理作用。

　　3：受體調(diào)節(jié)

　　其機(jī)制可表現(xiàn)如下幾方面:

　　3-1 受體數(shù)目的變化：

　　l 受體數(shù)目(密度)可因激動(dòng)藥的存在或其他因素而發(fā)生調(diào)節(jié)變化。

　　l 當(dāng)激動(dòng)藥濃度增高時(shí)受體數(shù)目減少，稱(chēng)向下調(diào)節(jié)

　　l 當(dāng)激動(dòng)藥的濃度低于正常時(shí)受體數(shù)目增多，稱(chēng)向上調(diào)節(jié)

　　l 拮抗藥的存在可阻止受體數(shù)目的減少。

　　l 增敏　增敏是與脫敏作用相反的一種現(xiàn)象，它可因受體激動(dòng)劑的水平降低或應(yīng)用拮抗劑而引起，亦可因其它原因而出現(xiàn)。在長(zhǎng)時(shí)間使用普萘洛爾的情況下，突然停藥可出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象，此時(shí)(受體的敏感性比正常增高了。用手術(shù)切斷經(jīng)不僅使終板部位對(duì)乙酰膽堿的敏感性增加，而且肌肉上原來(lái)對(duì)乙酰膽堿不敏感的部位也產(chǎn)生了反應(yīng)，并已證明N膽堿受體數(shù)目增加。另外，某些激素還可誘發(fā)其它激素的增敏反應(yīng)。例如，甲狀腺激素可以增加大鼠脂肪細(xì)胞對(duì)兒茶酚胺、胰高血糖素及TSH 等激素的反應(yīng);飼大鼠以甲狀腺激素，可促使其心肌中β受體結(jié)合部位增加。

　　l 脫敏　脫敏是指在使用一種激動(dòng)劑期間或之后，組織或細(xì)胞所產(chǎn)生的對(duì)激動(dòng)劑敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。有時(shí)，脫敏僅局限于激動(dòng)劑本身，而組織對(duì)其它激素的反應(yīng)性不受影響，這種現(xiàn)象稱(chēng)之為同種脫敏(homologous desensitization)。反之，若組織對(duì)其它激素的刺激也變得不敏感，則稱(chēng)之為異種脫敏(heterologous desensitization)。前者可能是因受體自身的變化(如磷酸化、內(nèi)移等)而引起

　　3-2. 受體親和力的變化：

　　大量應(yīng)用激動(dòng)藥(如受體激動(dòng)藥或胰島素)后，可使相應(yīng)受體在結(jié)合后處于僵化狀態(tài)，親和力大幅度下降(稱(chēng)為無(wú)效受體)，以致再給藥時(shí)藥效減弱，出現(xiàn)去敏現(xiàn)象 。

　　3-3 受體內(nèi)在反應(yīng)性的變化：如

　　反復(fù)使用受體阻滯藥可使腺苷環(huán)化酶的反應(yīng)性降低，cAMP形成減少，致使受體內(nèi)在反應(yīng)性下降。

　　3-4 突觸前調(diào)節(jié)受體(自控受體)：許多突觸前受體具有反饋調(diào)節(jié)遞質(zhì)釋放的作用，

　　- 如2突觸前受體可減少去甲腎上腺素的釋放

　　- 其他如GABAB受體、多巴胺D3受體、5-HT2受體、膽堿M2受體等都可在激動(dòng)劑作用下產(chǎn)生減少遞質(zhì)釋放的自控作用

　　過(guò)度下調(diào)，即引起“去敏現(xiàn)象”，受體幾乎失去了藥物的敏感性，這可能是不少藥物產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制

　　相反，當(dāng)長(zhǎng)期應(yīng)用拮抗藥，上調(diào)可引起超敏現(xiàn)象 ，例如長(zhǎng)期應(yīng)用心得安后突停藥，可出現(xiàn)心臟對(duì)兒茶酚胺的高敏反應(yīng)

　　老年人常見(jiàn)對(duì)藥物敏感性下降，如老年人的淋巴細(xì)胞受體數(shù)目下降，可能反映老年人對(duì)受體反應(yīng)較低的機(jī)理。

　　3-5 有些疾病也會(huì)引起受體數(shù)目和反應(yīng)性的改變?nèi)纾?/P>

　　l 甲狀腺功能亢進(jìn)病人的受體比正常人多一倍，因此對(duì)具有受體激動(dòng)作用的藥物很易引起心律失常

　　l 重癥肌無(wú)力病人，因?qū)⒛憠A受體當(dāng)作抗原而產(chǎn)生針對(duì)膽堿受體的抗體。以致機(jī)體對(duì)乙酸膽堿的反應(yīng)性下降

　　l 臨床用藥過(guò)程，由于病情各異，而且往往同用其他藥物，可能存在許多因素會(huì)影響受體調(diào)節(jié)的變化。

　　l 在病理狀態(tài)下，某些受體的特異性會(huì)發(fā)生變化，從而與過(guò)量的非特異配基相作用并產(chǎn)生效應(yīng)，而在正常情況下它們之間可能完全不起反應(yīng)。如，患絨毛膜癌時(shí)，過(guò)量的hCG可激動(dòng)TSH 受體而出現(xiàn)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)狀態(tài);在肢端肥大癥患者體內(nèi)，過(guò)量的hGH可作用于催乳素受體，從而出現(xiàn)溢乳及閉經(jīng)等現(xiàn)象。

　　以上情況在用藥過(guò)程中給予觀察，根據(jù)受體調(diào)節(jié)變化的可能性來(lái)考慮用藥劑量的調(diào)整，考慮是否采取遞減劑量，逐步停藥，或者配伍禁忌或改用其他藥物等，更大程度上的掌握藥物的治療作用，減少不必要的發(fā)生的事故。

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