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雌激素類及相關藥物

　　1.甾體雌激素的結構

　　雌激素在化學結構上都屬于雌甾烷類，A環為芳環，無l9位甲基，3位帶有酚羥基，17位帶有羥基或羰基。女性體內存在三種甾體雌激素：雌二醇、雌酮和雌三醇。其中雌二醇的活性最強;其次為雌酮，活性只有雌二醇的1/10，但其體內含量是最高的，占雌激素總量的60%～80%。在很多組織內雌二醇與雌酮可以互變。雌三醇是雌二醇的代謝產物，其活性最弱，只有雌酮的約1/3。

　　2.甾體雌激素的穩定性及代謝特點

　　內源性雌激素在腸道大部分被微生物降解，雖有少量在腸道可被迅速吸收，但在肝臟又被迅速代謝，所以口服幾乎無效。代謝位點在A環和D環，發生2、4及l6位羥基化反應，羥基化產物均有弱活性。進一步的醚化和葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽結合反應有重要意義，因為結合產物的水溶性鈉鹽使雌激素及其代謝產物易于進入血液和尿液。

　　3.甾體雌激素的結構改造

　　雌二醇有極強的生物活性，l0-8～l0-10mol/L的濃度對靶器官即能表現出活性。因而，對雌二醇進行結構改造的主要目的不是為了提高活性，而是延長作用時間和使口服有效，通常有以下三種方法。

　　(1)將雌二醇的3位和l7β位羥基酯化，衍生出了一系列酯類前藥，溶于植物油中制成長效肌內注射劑，如3位酯化的苯甲酸雌二醇、17β位酯化的戊酸雌二醇和環戊丙酸雌二醇、3位和17β位雙酯化的二丙酸雌二醇等。這些前藥進入體內后需水解釋出3位和17β位羥基再生效，作用持續時間較長。

　　(2)在雌二醇的17α位引入乙炔基，因增大了空間位阻，提高了D環的代謝穩定性，得到了口服有效的炔雌醇。

　　(3)將炔雌醇的3位羥基醚化，提高了A環的代謝穩定性，得到的藥物炔雌醚為前藥。

　　4.甾體雌激素類代表藥物

　　非甾體雌激素類藥物

　　迄今已發現30多類非甾體化合物具有雌激素活性，主要是二苯乙烯類化合物，結構簡單、制備方便，有些已上市。其中已烯雌酚最具代表性。

　　己烯雌酚(Diethylstilbestr01)為無色結晶或白色結晶性粉末，幾乎無臭。可溶于乙醇、乙醚、脂肪油中，微溶于三氯甲烷，在水中不溶。由于酚羥基具弱酸性，可溶于堿金屬氫氧化物水溶液中。己烯雌酚可以很快從胃腸道吸收，在肝臟中失活很慢，口服有效，多制成口服片劑應用，也有將它溶在植物油中制成油針劑。

　　己烯雌酚存在幾何異構體。反式異構體的活性是其順式異構體的l0倍。臨床使用反式己烯雌酚，洽療絕經后婦女乳腺癌和男性前列腺癌，用于雌激素替補療法，以及作為應急事后避孕藥。因懷孕初期用藥對胎兒有影響，故孕婦禁用。前列腺癌患者可出現女性化現象。

　　己烯雌酚結構中兩個酚羥基是活性必需的，將其成酯修飾可制備前藥。如二丙酸己烯雌酚長效油劑，進入體內緩慢水解釋出己烯雌酚，作用可持續2～3d。

　　磷雌酚(Fosfestr01)是己烯雌酚的雙磷酸酯，可在體內磷酸酯酶的作用下水解活化釋出己烯雌酚。由于前列腺癌細胞中的磷酸酯酶活性較高，磷雌酚可在癌細胞釋放更多的己烯雌酚，提高藥物作用的部位選擇性，故磷雌酚常制成雙鈉鹽或四鈉鹽的水溶性注射劑用于治療前列腺癌。

　　選擇性雌激素受體調節劑

　　選擇性雌激素受體調節劑專指在某些組織呈現雌激素受體拮抗作用，而在其他組織呈現雌激素受體激動作用的藥物。不同藥物的組織選擇性有差異。這些藥物的化學結構均為三苯乙烯類化合物。 枸櫞酸他奠昔芬(Tamoxifen Citrate)及枸櫞酸托瑞米芬(Toremifene Citrate)。鹽酸雷洛昔芬(Raloxifene Hydrochloride)。

　　抗雌激素類藥物

　　芳香酶是一種細胞色素P450酶復合物，可將雄烯二酮和睪酮轉化為雌酮和雌二醇，是雌激素生物合成的關鍵酶。芳香酶抑制劑可顯著降低體內雌激素水平(減少80%～95%)，用于治療雌激素依賴性疾病如乳腺癌。

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