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　　藥物毒性作用機(jī)制及影響因素

　　(一)藥物毒性作用機(jī)制

　　1.藥物直接與靶點(diǎn)分子作用產(chǎn)生毒性

　　(1)藥物通過抑制或激活受體(如阿托品抑制M膽堿受體，嗎啡激活阿片受體)，干預(yù)模擬內(nèi)源性發(fā)揮藥理作用或毒性作用。

　　(2)藥物進(jìn)入機(jī)體后對(duì)酶系統(tǒng)具有直接作用，可影響其生成或改變其活性，使酶參與的生化反應(yīng)受到影響，從而導(dǎo)致機(jī)體生理功能受到干擾，這是許多藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用的原因。

　　(3)藥物與機(jī)體內(nèi)功能蛋白相互作用而改變其構(gòu)象或結(jié)構(gòu)時(shí)可導(dǎo)致蛋白功能受到損傷。如長春堿(或紫杉醇)與微管蛋白結(jié)合，影響細(xì)胞骨架蛋白聚合或解聚。

　　(4)藥物影響DNA的模板功能，如阿霉素可嵌入DNA分子雙螺旋折疊間，推動(dòng)鄰近堿基對(duì)分開，造成DNA模板功能錯(cuò)誤。

　　2.藥物引起細(xì)胞功能紊亂導(dǎo)致的毒性：藥物與靶點(diǎn)分子作用后可引起基因表達(dá)失調(diào)、細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)以及細(xì)胞維持功能損傷。

　　3.藥物對(duì)組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損害作用：有些藥物對(duì)機(jī)體的毒性并不首先引起細(xì)胞功能的改變(如糖原含量或某些酶濃度的改變)，而是直接損傷組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)。如普卡霉素(光輝霉素)、非那西丁和呋塞米等對(duì)肝臟的毒性，就是由于其對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生化學(xué)損傷，進(jìn)而使肝組織出現(xiàn)變性和壞死。

　　4.藥物干擾代謝功能產(chǎn)生毒性：如四環(huán)素通過干擾肝細(xì)胞的代謝過程，抑制三酰甘油從肝內(nèi)析出，抑制脂肪受體蛋白的合成而導(dǎo)致肝內(nèi)脂肪堆積形成脂肪肝。

　　5.藥物影響免疫功能導(dǎo)致的毒性：藥物對(duì)機(jī)體免疫功能的影響可分為兩個(gè)方面：一方面是誘導(dǎo)興奮，出現(xiàn)超常免疫反應(yīng)，如變態(tài)反應(yīng)、自身反應(yīng)。這些過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不同程度的損害，重者可危及生命。另一方面則是引起消退抑制，使免疫監(jiān)視功能低下，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)感染和其他疾病抵抗能力下降。

　　6.藥物抑制氧的吸收、運(yùn)輸和利用導(dǎo)致的毒性：如磺胺類、伯氨喹等藥物可使紅細(xì)胞中的血紅蛋白轉(zhuǎn)變成高鐵血紅蛋白引起高鐵血紅蛋白血癥，紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白的再生跟不上，導(dǎo)致血液輸氧能力明顯降低;一些刺激性的氣體(氮芥子氣等)在吸入后可造成肺水腫，使肺泡的氣體交換功能受阻，血液含氧量明顯降低;表面活性劑和肼類衍生物，能加劇紅細(xì)胞的破壞而溶血，使血紅蛋白失去運(yùn)輸氧的能力。

　　練習(xí)題：

　　1.(單選題)藥物與內(nèi)源性靶點(diǎn)分子結(jié)合發(fā)揮毒性作用，其中內(nèi)源性靶點(diǎn)分子不包括

　　A.ATP

　　B.受體

　　C.酶

　　D.DNA

　　E.脂質(zhì)

　　【正確答案】A

　　【答案解析】有些藥物能與內(nèi)源性靶點(diǎn)分子(如受體、酶、DNA、大分子蛋白、脂質(zhì)等)結(jié)合發(fā)揮作用，并導(dǎo)致靶點(diǎn)分子結(jié)構(gòu)和(或)功能改變而導(dǎo)致毒性作用的產(chǎn)生。

　　2.(單選題)洋地黃毒苷造成嚴(yán)重心律失常的作用機(jī)制為

　　A.直接與靶點(diǎn)分子作用產(chǎn)生毒性

　　B.引起細(xì)胞功能紊亂導(dǎo)致的毒性

　　C.對(duì)組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損害作用

　　D.干擾代謝功能產(chǎn)生毒性

　　E.影響免疫功能導(dǎo)致的毒性

　　【正確答案】B

　　【答案解析】藥物引起細(xì)胞功能紊亂導(dǎo)致的毒性：洋地黃毒苷抑制Na+，K+-ATP酶，增加細(xì)胞Na+濃度，通過Na+/Ca2+交換而導(dǎo)致細(xì)胞Ca2+濃度積聚，增加心肌收縮性和興奮性，甚至造成嚴(yán)重心律失常。

　　3.(單選題)磺胺類、伯氨喹等藥物可使紅細(xì)胞中的血紅蛋白轉(zhuǎn)變成高鐵血紅蛋白引起高鐵血紅蛋白血癥

　　A.藥物直接與靶點(diǎn)分子作用產(chǎn)生毒性

　　B.藥物引起細(xì)胞功能紊亂導(dǎo)致的毒性

　　C.藥物對(duì)組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損害作用

　　D.藥物干擾代謝功能產(chǎn)生毒性

　　E.藥物抑制氧的吸收、運(yùn)輸和利用導(dǎo)致的

　　【正確答案】E

　　【答案解析】藥物抑制氧的吸收、運(yùn)輸和利用導(dǎo)致的毒性：有些藥物可干擾機(jī)體的需氧生理過程而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用。如磺胺類、伯氨喹等藥物可使紅細(xì)胞中的血紅蛋白轉(zhuǎn)變成高鐵血紅蛋白引起高鐵血紅蛋白血癥，紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白的再生跟不上，導(dǎo)致血液輸氧能力明顯降低;一些刺激性的氣體(氮芥子氣等)在吸入后可造成肺水腫，使肺泡的氣體交換功能受阻，血液含氧量明顯降低;表面活性劑和肼類衍生物，能加劇紅細(xì)胞的破壞而溶血，使血紅蛋白失去運(yùn)輸氧的能力。

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