肝臟的生物轉化作用

　　一、概述

　　機體將一些內源性或外源性非營養性物質進行化學轉變、增加其極性(水溶性)，使其易隨膽汁或尿液排泄，這種體內轉化過程稱為生物轉化(biotransformation)。肝臟是生物轉化作用的主要器官，在肝細胞的微粒體、胞漿、線粒體等部位都存在著有關生物轉化的酶類。其他組織如腎、胃腸道、肺、皮膚及胎盤等也有一定的生物轉化功能，但以肝臟為最重要，其生物轉化功能最強。進行生物轉化的物質是體內的非營養性物質，它們即不能作為構成組織細胞的原料，又不能供應能量，其中許多物質對機體有一定的生物活性或毒性作用。根據其來源不同可分為兩大類：⑴內源性物質：如代謝中所產生的各種生物活性物質如激素、神經遞質及胺類等，有些則是有毒的代謝產物如氨、膽紅素等。⑵外源性物質：如藥物、毒物、食物防腐劑、色素及其他化學物質等。

　　二、生物轉化的反應類型

　　氧化、還原、水解等反應直接改變物質的基團或使之分解，被稱為生物轉化的第一相反應。有的物質經過第一相反應即可充分代謝或迅速排出體外，但有許多物質即使經過第一相反應后，極性的改變仍不大，必須與某些極性更強的物質(如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸等)結合，增加了溶解度，或者甲基化、乙酰化等改變了反應性，才最終排出。肝內的這種結合反應被稱為生物轉化的第二相反應。

　　現舉數例說明上述生物轉化的具體過程：

　　例一，乙酰膽堿是正常生理活動所需的神經遞質，因此正常人體內要不斷合成和降解，其降解就是在膽堿酯酶作用下加水分解的轉化過程，反應式：

　　反應生成的乙酸和膽堿可被機體進一步利用，無需進行第二相轉化反應。

　　例二，解熱鎮痛藥非那西汀是一種中性脂溶性化合物，它在人體內的生物轉化需要連續地進行一相和二相反應。首先在肝微粒體酶系作用下氧化脫乙基生成乙酰氨基苯酚(即撲熱息痛)，在后者的苯環上出現了一個羥基，增加了極性，但僅是pKa為10的弱酸，pH7.4的血漿中僅0.25%呈解離狀態，不易排出。所以，乙酰氨基苯酚需再與極性很強的葡萄糖醛酸結合，生成乙酰氨基苯β-葡萄糖醛酸苷，其羧基的pKa為3.5，在血液中有99%以上解離成離子狀態，又具有多個羥基，所以水溶性大，易隨尿排出。其反應式：

　　例三，皮質醇是腎上腺皮質生成的類固醇激素，屬生理活性物質。它不斷地進行合成與降解，降解的過程就是生物轉化的過程，轉化過程連續的還原反應和結合反應。皮質醇先在還原酶催化下，由NADPH+H+供氫，先后生成二氫皮質醇和四氫皮質醇，生成的四氫皮質醇雖然原有的生物活性基本喪失，極性有所增強，但還不易排泄，因此需再與葡萄糖醛酸(以UDPGa形式參與反應)結合生成四氫皮質醇葡萄糖醛酸酯，后者呈水溶性，是皮質醇通過腎臟排泄的主要降解產物。其反應簡要過程：

　　例四，乙醇是一種人們日常廣為飲用的飲料和調味品，人類攝入的乙醇30%由胃，70%經腸上段迅速被吸收，80%-90%在肝臟進行代謝，這是由于肝細胞內含有非常活躍的醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase ADH), 約2%-10%通過腎和肺排出體外。人類血中乙醇的清除率約為100-200mg/h.×kg 體重。大量飲酒除經ADH氧化外，還可誘導微粒體乙醇氧化系統(microsomal ethanol oxidizing system,MEOS), MEOS是乙醇-p450.加單氧酶，其催化的產物是乙醛。只有血液中乙醇濃度很高時，該系統才發揮催化作用。乙醇的持續攝入或慢性乙醇中毒時，可誘導MEOS 活性增加50%-100%，乙醇總量的50%可由此系統代謝。但是，乙醇誘導MEOS活性不但不能使乙醇氧化產生ATP,反而增加對氧和NADPH的消耗，造成肝細胞能量的耗竭，肝臟受損。

　　例五，血紅素生成結合膽紅素的過程也是一個生物轉化過程。結合膽紅素生成過程見本章第三節。

　　體內許多非營養物質均可通過氧化、還原、水解和結合反應進行生物轉化。

　　三、生物轉化的意義

　　生物轉化的生理意義在于機體對非營養性物質具有改造的能力。通過上述氧化、還原、水解和結合等反應，使物質的溶解度增加，有利于轉化產物從膽汁或尿液排出體外。在大多數情況下，通過生物轉化，對生物活性物質、藥物等使其生物活性降低或消失，或使有毒物質降低或失去其毒性，所以是一種生理解毒作用(detoxication)，對機體是一種保護作用。

　　但是，生物轉化作用并不都是解毒作用。有些物質經過生物轉化后不但沒有降低毒性，反而增加其毒性。例如多環芳烴類物質在多環芳烴羥化酶(一種混合功能氧化酶系)催化下，由NADPH和O2的參與，轉化為多環芳烴環氧化物，后者是一種致癌物質，可進入細胞核，與DNA發生共價結合，導致基因的突變而產生癌變。黃曲霉素亦是經轉化后才具有致癌作用的。所以，以上例子說明生物轉化實際上具有解毒與致毒的兩重性特點。

　　四、影響生物轉化的因素

　　肝細胞損傷時，生物轉化功能低下，藥物的滅活速度較低，藥物的治療劑量與毒性劑量之間的差距縮小，因此對肝病病人用藥應慎重。同時應注意選擇，掌握劑量，避免加重肝臟的負擔。