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膽汁和膽汁酸鹽

　　一、膽汁

　　膽汁(bile)是肝細胞分泌的液體。人的肝臟每日約分泌300ml-700mlL膽汁(稱肝膽汁)，此但汁進入膽囊后，經濃縮為原體積的10%～20%，并摻入黏液等物而成為膽囊膽汁，隨后經總膽管流入十二指腸。人膽汁呈黃褐色或金黃色，有苦味，比重在1.009～1.032之間。膽汁中的成分除水外，溶于其中的固體物質有蛋白質、膽汁酸、脂肪酸、膽固醇、磷脂、膽紅素、磷酸酶、無機鹽等。其中膽汁酸的含量最高，在膽囊膽汁中，膽汁酸含量占總固體物質的1/2以上(表19-4)。膽汁中的各種膽汁酸均以鈉鹽形式存在，所以一般將膽汁酸(bile acids)與膽汁酸鹽(bile salts)當作同義詞使用。

　　膽汁中除膽汁酸鹽外，其他成分多為排泄物，進入機體的藥物、毒物、染料及重金屬鹽等物質亦可隨膽汁排出。 因此，膽汁既是一種消化液，對脂類的消化吸收有促進作用，又可作為排泄液，將體內某些代謝產物及外源物質運輸至腸，隨糞排出。

　　二、膽汁酸的代謝與功能

　　膽汁酸鹽(簡稱膽鹽)，主要指膽汁酸鈉鹽與鉀鹽，是膽汁的重要成分，它們在脂類消化吸收及調節膽固醇代謝方面起重要作用。

　　1.膽汁酸的種類

　　膽汁酸按其生成部位及原料不同可分為初級膽汁酸和次級膽汁酸兩大類。膽固醇在肝細胞內轉化生成的膽汁酸為初級膽汁酸(primary bile acids)，后者分泌到腸道后受腸道細菌作用生成的產物為次級膽汁酸(secondary bile acids)。上述兩類膽汁酸按其是否與甘氨酸和牛磺酸相結合，又可分游離型膽汁酸和結合型膽汁酸。膽酸(cholic acid)和鵝脫氧膽酸(chenodeoxycholic acid)是由肝細胞生成的初級游離膽汁酸，它們與甘氨酸或牛磺酸結合后生成甘氨酸膽酸、牛磺膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸或牛磺鵝脫氧膽酸，少量的膽汁酸亦可與硫酸相結合。它們均為初級結合型膽汁酸，存在于人膽汁中的膽汁酸以結合型為主。脫氧膽酸(deoxycholic acid)和石膽酸為腸中生成的次級游離型膽汁酸，甘氨脫氧膽酸、牛磺脫氧膽酸為主要的次級結合型膽汁酸，是脫氧膽酸被腸道重吸收入肝生成的。上述膽汁酸的結構式見圖19-9。

　　2.膽汁酸的生成

　　(1)初級膽汁酸的生成：在肝細胞內由膽固醇轉變為初級膽汁酸的過程很復雜，需經過羥化、加氫及側鏈氧化斷裂等多步酶促反應才能完成。正常人每日合成約1~1.5g膽固醇，其中約2/5(0.4g -0.6g)在肝臟中轉變為膽汁酸。

　　膽固醇通過7-α羥化酶(微粒體及胞液)催化生成7-α羥膽固醇，此酶是膽汁酸生成的限速酶，隨后再進行3α (3β羥基-3酮-3α羥基)及12α的羥化，加氫還原最后經側鏈氧化斷裂形成膽酰輔酶A，如僅進行3α羥化則形成鵝脫氧膽酰A。再經脫水，輔酶A被水解下來則分別形成膽酸與鵝脫氧膽酸，這兩種為初級游離膽汁酸。膽酰輔酶A或鵝脫氧膽酰輔酶A如與甘氨酸或牛磺酸相結合則分別生成甘氨膽酸與牛磺膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸與牛磺鵝脫氧膽酸這四種結合型初級膽汁酸。

　　(2)次級膽汁酸的生成：結合型初級膽汁酸隨膽汁排入腸道，在小腸下端和大腸腔內經腸道細菌作用，使結合型膽汁酸水解脫去甘氨酸和牛磺酸而成為游離膽汁酸，后者繼續在腸菌作用下，7位脫羥基而轉變成次級膽汁酸，其中膽酸轉變成脫氧膽酸，鵝脫氧膽酸轉變成為石膽酸。脫氧膽酸和石膽酸即為次級游離膽汁酸，這兩種膽汁酸重吸收入肝后也可以與甘氨酸或牛磺酸結合而成次級結合膽汁酸。

　　初級膽汁酸和次級膽汁酸簡要生成過程見圖19-10。兩者在結構上的差別主要是初級膽汁酸7α位上均有羥基，而次級膽汁酸7位上均脫去羥基。

　　人體膽汁中的膽汁酸以結合型為主。而且甘氨膽汁酸與牛磺膽汁酸的量之比3：1，在膽汁中均以鈉鹽或鉀鹽形式存在。

　　肝內膽汁酸濃度過高將損害肝細胞，因此，肝細胞存在將膽汁酸不斷排出的機制。但由于膽汁酸為水溶性，故不能以擴散方式通過細胞膜，這就需要存在相應的載體。肝細胞對膽汁酸的運載體主要有下列幾種：

　　1.Na+依賴性載體(Na+-dependent transporting polypeptide)，該載體有底物特異性，一般對牛磺膽汁酸鹽的運載能力高于非結合膽汁酸。

　　2.Na+非依賴性載體首先被克隆的是有機陰離子運載多肽(organic anion trans-portingpolypeptide，OATP)，它是包括膽汁酸在內的廣泛的有機陰離子類載體。

　　3.膽汁酸生成的調節：主要受到兩方面因素的調節。

　　其一是膽汁酸生成過程中的限速酶即7-α羥化酶受膽汁酸本身的負反饋調節，使膽汁酸生成受到限制。為此若能使腸道膽汁酸含量降低，減少重吸收的膽汁酸，即可促進肝內膽固醇轉化成膽汁酸的速度而降低血膽固醇量。臨床應用口服陰離子交換樹脂(消膽胺)以減少膽汁酸的重吸收，以次達到降低血膽固醇的治療作用。此外7-α羥化酶也是一種加單氧酶，維生素C對此種羥化反應有促進作用。

　　其二是甲狀腺素的調節作用，甲狀腺素可促進7-α羥化酶及側鏈氧化酶的活性，從而加速膽固醇轉化為膽汁酸。所以甲亢患者血膽固醇含量降低，甲減患者血膽固醇含量升高。

　　4.膽汁酸的生理功能：膽汁酸分子表面既含有親水的羥基和羧基或磺酸基，又含有疏水的甲基和烴核，而且主要的幾種膽汁酸的羥基空間位置均屬α型，甲基均為β型，所以，膽汁酸的立體構象具有親水和疏水兩個側面(見圖19-11)。這就使膽汁酸分子具有較強的界面活性，能夠降低油/水兩相之間的界面張力。正是具有上述結構特征，膽汁酸鹽才能將脂類等物質在水溶性中乳化成3～10μm的微團。所以膽汁酸鹽在脂類的消化吸收和維持膽汁中膽固醇呈溶解狀態中起著十分重要的作用。

　　三、膽汁酸的腸肝循環極其意義

　　進入腸道的初級膽汁酸(游離的和結合的)和次級膽汁酸，95%可由腸道重吸收入血，其中結合型的膽汁酸在回腸部位以主動吸收為主，游離型膽汁酸在腸道其他部位的被動擴散為輔，重吸收的膽汁酸經門靜脈入肝，在肝細胞內初級游離膽汁酸和次級游離膽汁酸均可再結合成結合型膽汁酸，并與肝細胞新合成的初級結合膽汁酸一起由膽道重新排入腸腔，即所謂膽汁酸的腸肝循環。未被重吸收的膽汁酸(主要為石膽酸)隨糞便排出，每天0.4～0.6g。

　　肝膽內的膽汁酸池共約3～5g，即使全部傾入小腸，也難以滿足飽餐后脂類乳化的需求。為每日需12～32g 膽汁酸乳化脂類，然而，由于每次飯后都可以進行2～4次腸肝循環，可使有限的膽汁酸發揮最大限度的乳化作用，使食物中的脂類的消化吸收得以順利進行。

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