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膽汁和膽汁酸鹽

　　一、膽汁

　　膽汁(bile)是肝細(xì)胞分泌的液體。人的肝臟每日約分泌300ml-700mlL膽汁(稱肝膽汁)，此但汁進(jìn)入膽囊后，經(jīng)濃縮為原體積的10%～20%，并摻入黏液等物而成為膽囊膽汁，隨后經(jīng)總膽管流入十二指腸。人膽汁呈黃褐色或金黃色，有苦味，比重在1.009～1.032之間。膽汁中的成分除水外，溶于其中的固體物質(zhì)有蛋白質(zhì)、膽汁酸、脂肪酸、膽固醇、磷脂、膽紅素、磷酸酶、無機(jī)鹽等。其中膽汁酸的含量最高，在膽囊膽汁中，膽汁酸含量占總固體物質(zhì)的1/2以上(表19-4)。膽汁中的各種膽汁酸均以鈉鹽形式存在，所以一般將膽汁酸(bile acids)與膽汁酸鹽(bile salts)當(dāng)作同義詞使用。

　　膽汁中除膽汁酸鹽外，其他成分多為排泄物，進(jìn)入機(jī)體的藥物、毒物、染料及重金屬鹽等物質(zhì)亦可隨膽汁排出。 因此，膽汁既是一種消化液，對(duì)脂類的消化吸收有促進(jìn)作用，又可作為排泄液，將體內(nèi)某些代謝產(chǎn)物及外源物質(zhì)運(yùn)輸至腸，隨糞排出。

　　二、膽汁酸的代謝與功能

　　膽汁酸鹽(簡稱膽鹽)，主要指膽汁酸鈉鹽與鉀鹽，是膽汁的重要成分，它們?cè)谥愊占罢{(diào)節(jié)膽固醇代謝方面起重要作用。

　　1.膽汁酸的種類

　　膽汁酸按其生成部位及原料不同可分為初級(jí)膽汁酸和次級(jí)膽汁酸兩大類。膽固醇在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化生成的膽汁酸為初級(jí)膽汁酸(primary bile acids)，后者分泌到腸道后受腸道細(xì)菌作用生成的產(chǎn)物為次級(jí)膽汁酸(secondary bile acids)。上述兩類膽汁酸按其是否與甘氨酸和牛磺酸相結(jié)合，又可分游離型膽汁酸和結(jié)合型膽汁酸。膽酸(cholic acid)和鵝脫氧膽酸(chenodeoxycholic acid)是由肝細(xì)胞生成的初級(jí)游離膽汁酸，它們與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合后生成甘氨酸膽酸、牛磺膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸或牛磺鵝脫氧膽酸，少量的膽汁酸亦可與硫酸相結(jié)合。它們均為初級(jí)結(jié)合型膽汁酸，存在于人膽汁中的膽汁酸以結(jié)合型為主。脫氧膽酸(deoxycholic acid)和石膽酸為腸中生成的次級(jí)游離型膽汁酸，甘氨脫氧膽酸、牛磺脫氧膽酸為主要的次級(jí)結(jié)合型膽汁酸，是脫氧膽酸被腸道重吸收入肝生成的。上述膽汁酸的結(jié)構(gòu)式見圖19-9。

　　2.膽汁酸的生成

　　(1)初級(jí)膽汁酸的生成：在肝細(xì)胞內(nèi)由膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槌跫?jí)膽汁酸的過程很復(fù)雜，需經(jīng)過羥化、加氫及側(cè)鏈氧化斷裂等多步酶促反應(yīng)才能完成。正常人每日合成約1~1.5g膽固醇，其中約2/5(0.4g -0.6g)在肝臟中轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼帷?/P>

　　膽固醇通過7-α羥化酶(微粒體及胞液)催化生成7-α羥膽固醇，此酶是膽汁酸生成的限速酶，隨后再進(jìn)行3α (3β羥基-3酮-3α羥基)及12α的羥化，加氫還原最后經(jīng)側(cè)鏈氧化斷裂形成膽酰輔酶A，如僅進(jìn)行3α羥化則形成鵝脫氧膽酰A。再經(jīng)脫水，輔酶A被水解下來則分別形成膽酸與鵝脫氧膽酸，這兩種為初級(jí)游離膽汁酸。膽酰輔酶A或鵝脫氧膽酰輔酶A如與甘氨酸或牛磺酸相結(jié)合則分別生成甘氨膽酸與牛磺膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸與牛磺鵝脫氧膽酸這四種結(jié)合型初級(jí)膽汁酸。

　　(2)次級(jí)膽汁酸的生成：結(jié)合型初級(jí)膽汁酸隨膽汁排入腸道，在小腸下端和大腸腔內(nèi)經(jīng)腸道細(xì)菌作用，使結(jié)合型膽汁酸水解脫去甘氨酸和牛磺酸而成為游離膽汁酸，后者繼續(xù)在腸菌作用下，7位脫羥基而轉(zhuǎn)變成次級(jí)膽汁酸，其中膽酸轉(zhuǎn)變成脫氧膽酸，鵝脫氧膽酸轉(zhuǎn)變成為石膽酸。脫氧膽酸和石膽酸即為次級(jí)游離膽汁酸，這兩種膽汁酸重吸收入肝后也可以與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合而成次級(jí)結(jié)合膽汁酸。

　　初級(jí)膽汁酸和次級(jí)膽汁酸簡要生成過程見圖19-10。兩者在結(jié)構(gòu)上的差別主要是初級(jí)膽汁酸7α位上均有羥基，而次級(jí)膽汁酸7位上均脫去羥基。

　　人體膽汁中的膽汁酸以結(jié)合型為主。而且甘氨膽汁酸與牛磺膽汁酸的量之比3：1，在膽汁中均以鈉鹽或鉀鹽形式存在。

　　肝內(nèi)膽汁酸濃度過高將損害肝細(xì)胞，因此，肝細(xì)胞存在將膽汁酸不斷排出的機(jī)制。但由于膽汁酸為水溶性，故不能以擴(kuò)散方式通過細(xì)胞膜，這就需要存在相應(yīng)的載體。肝細(xì)胞對(duì)膽汁酸的運(yùn)載體主要有下列幾種：

　　1.Na+依賴性載體(Na+-dependent transporting polypeptide)，該載體有底物特異性，一般對(duì)牛磺膽汁酸鹽的運(yùn)載能力高于非結(jié)合膽汁酸。

　　2.Na+非依賴性載體首先被克隆的是有機(jī)陰離子運(yùn)載多肽(organic anion trans-portingpolypeptide，OATP)，它是包括膽汁酸在內(nèi)的廣泛的有機(jī)陰離子類載體。

　　3.膽汁酸生成的調(diào)節(jié)：主要受到兩方面因素的調(diào)節(jié)。

　　其一是膽汁酸生成過程中的限速酶即7-α羥化酶受膽汁酸本身的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，使膽汁酸生成受到限制。為此若能使腸道膽汁酸含量降低，減少重吸收的膽汁酸，即可促進(jìn)肝內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸的速度而降低血膽固醇量。臨床應(yīng)用口服陰離子交換樹脂(消膽胺)以減少膽汁酸的重吸收，以次達(dá)到降低血膽固醇的治療作用。此外7-α羥化酶也是一種加單氧酶，維生素C對(duì)此種羥化反應(yīng)有促進(jìn)作用。

　　其二是甲狀腺素的調(diào)節(jié)作用，甲狀腺素可促進(jìn)7-α羥化酶及側(cè)鏈氧化酶的活性，從而加速膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸。所以甲亢患者血膽固醇含量降低，甲減患者血膽固醇含量升高。

　　4.膽汁酸的生理功能：膽汁酸分子表面既含有親水的羥基和羧基或磺酸基，又含有疏水的甲基和烴核，而且主要的幾種膽汁酸的羥基空間位置均屬α型，甲基均為β型，所以，膽汁酸的立體構(gòu)象具有親水和疏水兩個(gè)側(cè)面(見圖19-11)。這就使膽汁酸分子具有較強(qiáng)的界面活性，能夠降低油/水兩相之間的界面張力。正是具有上述結(jié)構(gòu)特征，膽汁酸鹽才能將脂類等物質(zhì)在水溶性中乳化成3～10μm的微團(tuán)。所以膽汁酸鹽在脂類的消化吸收和維持膽汁中膽固醇呈溶解狀態(tài)中起著十分重要的作用。

　　三、膽汁酸的腸肝循環(huán)極其意義

　　進(jìn)入腸道的初級(jí)膽汁酸(游離的和結(jié)合的)和次級(jí)膽汁酸，95%可由腸道重吸收入血，其中結(jié)合型的膽汁酸在回腸部位以主動(dòng)吸收為主，游離型膽汁酸在腸道其他部位的被動(dòng)擴(kuò)散為輔，重吸收的膽汁酸經(jīng)門靜脈入肝，在肝細(xì)胞內(nèi)初級(jí)游離膽汁酸和次級(jí)游離膽汁酸均可再結(jié)合成結(jié)合型膽汁酸，并與肝細(xì)胞新合成的初級(jí)結(jié)合膽汁酸一起由膽道重新排入腸腔，即所謂膽汁酸的腸肝循環(huán)。未被重吸收的膽汁酸(主要為石膽酸)隨糞便排出，每天0.4～0.6g。

　　肝膽內(nèi)的膽汁酸池共約3～5g，即使全部傾入小腸，也難以滿足飽餐后脂類乳化的需求。為每日需12～32g 膽汁酸乳化脂類，然而，由于每次飯后都可以進(jìn)行2～4次腸肝循環(huán)，可使有限的膽汁酸發(fā)揮最大限度的乳化作用，使食物中的脂類的消化吸收得以順利進(jìn)行。

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