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　　卵巢功能及周期性變化

　　卵巢具有生殖和內分泌雙重功。

　　始基卵泡是女性的基本生殖單位。

　　青春期至絕經期卵巢形態和功能呈現周期性變化。

　　卵巢周期歷經卵泡的發育與成熟、排卵、黃體形成與退化。

　　雌激素和孕激素的生理作用既有協同又有拮抗。

　　在女性一生的不同階段，卵巢的功能和形態有較大變化。

　　(一)卵巢的功能卵巢為女性的性腺，其主要功能為產生卵子并排卵和分泌女性激素，分別稱為卵巢的生殖功能和內分泌功能。

　　(二)卵巢的周期性變化

　　卵泡自胚胎形成后即進入自主發育和閉鎖的軌道，此過程不依賴于促性腺激素，其機制尚不清楚。胚胎6～8周時，原始生殖細胞不斷有絲分裂，細胞數增多，體積增大，稱為卵原細胞(oogonia)，約60萬個。自胚胎11～12周開始卵原細胞進入第一次減數分裂，并靜止于前期雙線期，稱為初級卵母細胞(primary oocyte)。胚胎16～20周時生殖細胞數目達到高峰，兩側卵巢共含600萬～700萬個(卵原細胞占1/3，初級卵母細胞占2/3)。胚胎16周至生后6個月，單層梭形前顆粒細胞圍繞著停留于減數分裂雙線期的初級卵母細胞形成始基卵泡(primordial follicle)，這是女性的基本生殖單位，也是卵細胞儲備的唯一形式。胎兒期的卵泡不斷閉鎖，出生時約剩200萬個，兒童期多數卵泡退化，至青春期只剩下約30萬個。

　　從青春期開始到絕經前，卵巢在形態和功能上發生周期性變化稱為卵巢周期(ovarian cycle)。

　　1.卵泡發育和成熟 進入青春期后，卵泡由自主發育推進至發育成熟的過程依賴于促性腺激素的刺激。生育期每月發育一批(3～11個)卵泡，經過募集、選擇，其中一般只有一個優勢卵泡可達完全成熟，并排出卵子。其余的卵泡發育到一定程度通過細胞凋亡機制而自行退化，稱卵泡閉鎖。女性一生中一般只有400～500個卵泡發育成熟并排卵，僅占總數的0.1%左右。

　　卵泡的發育始于始基卵泡到初級卵泡的轉化，始基卵泡可以在卵巢內處于休眠狀態數十年。始基卵泡發育遠在月經周期起始之前，從始基卵泡至形成竇前卵泡需9個月以上的時間(圖3-1)，從竇前卵泡發育到成熟卵泡經歷持續生長期(1～4級卵泡)和指數生長期(5～8級卵泡)，共需85日(圖3-2)，實際上跨越了3個月經周期。一般卵泡生長的最后階段正常約需15日左右，是月經周期的卵泡期。

　　圖3-1 成人卵巢內卵泡的生長發育及各級生長卵泡出現的比例

　　圖3-2 卵泡生長速率示意圖

　　根據卵泡的形態、大小、生長速度和組織學特征，可將其生長過程分為以下幾個階段(圖3-3)。

　　圖3-3 不同發育階段的卵泡形態示意圖

　　(1)始基卵泡：由停留于減數分裂雙線期的初級卵母細胞被單層梭形前顆粒細胞圍繞而形成。

　　(2)竇前卵泡(preantral follicle)：始基卵泡的梭形前顆粒細胞分化為單層立方形細胞之后成為初級卵泡(primary follicle)。與此同時，顆粒細胞合成和分泌黏多糖，在卵子周圍形成一透明環形區，稱透明帶(zona pellucida)顆粒細胞的胞膜突起可穿過透明帶與卵子的胞膜形成縫隙連接，這些胞膜的接觸為卵子的信息傳遞和營養提供了一條通道。最后初級卵泡顆粒細胞的增殖使細胞的層數增至6～8層(600個細胞以下)，卵泡增大，形成次級卵泡(secondary follicle)。顆粒細胞內出現卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、雌激素(estrogen，E)和雄激素(androgen，A)三種受體，具備了對上述激素的反應性。卵泡基底膜附近的梭形細胞形成兩層卵泡膜，即卵泡內膜(theca interna)和卵泡外膜(theca externa)。卵泡內膜細胞出現LH受體，具備了合成甾體激素的能力。

　　(3)竇卵泡(antral follicle)：在雌激素和FSH的協同作用下，顆粒細胞間積聚的卵泡液增加，最后融合形成卵泡腔，卵泡增大直徑達500μm，稱為竇卵泡。竇卵泡發育的后期，相當于前一卵巢周期的黃體晚期及本周期卵泡早期，血清FSH水平及其生物活性增高，超過一定閾值后，卵巢內有一組竇卵泡群進入了“生長發育軌道”，這種現象稱為募集(recruitment)。約在月經周期第7日，在被募集的發育卵泡群中，FSH閾值最低的一個卵泡，優先發育成為優勢卵泡(dominant follicle)，其余的卵泡逐漸退化閉鎖，這個現象稱為選擇(selection)。月經周期第11～13日，優勢卵泡增大至18mm左右，分泌雌激素量增多，使血清雌激素量達到300pg/ml左右。不僅如此，在FSH刺激下，顆粒細胞內又出現了LH受體及PRL受體，具備了對LH、PRL的反應性。此時便形成了排卵前卵泡。

　　(4)排卵前卵泡(preovulatory follicle)：為卵泡發育的最后階段，亦稱格拉夫卵泡(Graafian follicle)。卵泡液急驟增加，卵泡腔增大，卵泡體積顯著增大，直徑可達18～23mm，卵泡向卵巢表面突出，其結構從外到內依次為：1)卵泡外膜：為致密的卵巢間質組織，與卵巢間質無明顯界限。

　　2)卵泡內膜：從卵巢皮質層間質細胞衍化而來，細胞呈多邊形，較顆粒細胞大。此層含豐富血管。

　　3)顆粒細胞：細胞呈立方形，細胞間無血管存在，營養來自外周的卵泡內膜。

　　4)卵泡腔：腔內充滿大量清澈的卵泡液和雌激素。

　　5)卵丘：呈丘狀突出于卵泡腔，卵細胞深藏其中。

　　6)放射冠：直接圍繞卵細胞的一層顆粒細胞，呈放射狀排列。

　　7)透明帶：在放射冠與卵細胞之間有一層很薄的透明膜，稱透明帶。

　　2.排卵 卵細胞和它周圍的卵丘顆粒細胞一起被排出的過程稱排卵(ovulation)。排卵過程包括卵母細胞完成第一次減數分裂和卵泡壁膠原層的分解及小孔形成后卵子的排出活動。排卵前，由于成熟卵泡分泌的雌二醇在循環中達到對下丘腦起正反饋調節作用的峰值(E2≥200pg/ml)，促使下丘腦GnRH的大量釋放，繼而引起垂體釋放促性腺激素，出現LH/FSH峰。LH峰是即將排卵的可靠指標，出現于卵泡破裂前36小時。LH峰使初級卵母細胞完成第一次減數分裂，排出第一極體，成熟為次級卵母細胞。在LH峰作用下排卵前卵泡黃素化，產生少量孕酮。LH/FSH排卵峰與孕酮協同作用，激活卵泡液內蛋白溶酶活性，使卵泡壁隆起尖端部分的膠原消化形成小孔，稱排卵孔(stigma)。排卵前卵泡液中前列腺素顯著增加，排卵時達高峰。前列腺素可促進卵泡壁釋放蛋白溶酶，有助于排卵。排卵時隨卵細胞同時排出的還有透明帶、放射冠及小部分卵丘內的顆粒細胞。排卵多發生在下次月經來潮前14日左右。卵子可由兩側卵巢輪流排出，也可由一側卵巢連續排出。卵子排出后，經輸卵管傘部撿拾、輸卵管壁蠕動以及輸卵管黏膜纖毛活動等協同作用通過輸卵管，并被運送到子宮腔。

　　3.黃體形成及退化 排卵后卵泡液流出，卵泡腔內壓下降，卵泡壁塌陷，形成許多皺襞，卵泡壁的卵泡顆粒細胞和卵泡內膜細胞向內侵入，周圍由結締組織的卵泡外膜包圍，共同形成黃體(corpus luteum)。卵泡顆粒細胞和卵泡內膜細胞在LH排卵峰的作用下進一步黃素化，分別形成顆粒黃體細胞及卵泡膜黃體細胞。兩種黃體細胞內都含有胡蘿卜素，該色素含量多寡決定黃體顏色的深淺。黃體細胞的直徑由原來的12～14μm增大到35～50μm.在血管內皮生長因子(VEGF)作用下顆粒細胞血管化。排卵后7～8日(相當于月經周期第22日左右)，黃體體積和功能達到高峰，直徑1～2cm，外觀黃色。正常黃體功能的建立需要理想的排卵前卵泡發育，特別是FSH刺激，以及一定水平的持續性LH維持。

　　若排出的卵子受精，黃體則在胚胎滋養細胞分泌的人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)作用下增大，轉變為妊娠黃體，至妊娠3個月末才退化。此后胎盤形成并分泌甾體激素維持妊娠。

　　若卵子未受精，黃體在排卵后9～10日開始退化，黃體功能限于14日，其機制尚未完全明確，可能與其分泌的雌激素溶黃體作用有關，其作用由卵巢局部前列腺素和內皮素-Ⅰ所介導。黃體退化時黃體細胞逐漸萎縮變小，周圍的結締組織及成纖維細胞侵入黃體，逐漸由結締組織所代替，組織纖維化，外觀色日，稱白體(corpus albicans)。黃體衰退后月經來潮，卵巢中又有新的卵泡發育，開始新的周期。

　　(三)卵巢性激素的合成及分泌

　　主要是雌激素(estrogen)和孕激素(progesterone)，及少量雄激素(androgen)，均為甾體激素(steroid hormone)。卵泡膜細胞為排卵前雌激素的主要來源，黃體細胞在排卵后分泌大量的孕激素及雌激素。雄激素(睪酮)主要由卵巢間質細胞和門細胞產生。 1.甾體激素的基本化學結構 甾體激素屬類固醇激素。類固醇激素的基本化學結構為環戊烷多氫菲環。按碳原子的數目分為3組：含21個碳原子為孕激素，基本結構為孕烷核，如孕酮;含19個碳原子為雄激素，基本結構為雄烷核，如睪酮;含18個碳原子為雌激素，基本結構為雌烷核，如雌二醇、雌酮、雌三醇。

　　2.甾體激素的生物合成過程 卵巢甾體激素生物合成需要多種羥化酶及芳香化酶的作用，它們都屬于細胞色素P450超基因家族。在LH的刺激下，卵泡膜細胞內膽固醇經線粒體內細胞色素P450側鏈裂解酶催化，形成孕烯醇酮(pregnenolone)，這是性激素合成的限速步驟。孕烯醇酮合成雄烯二酮有△4和△5兩條途徑。卵巢在排卵前以△5途徑合成雌激素，排卵后可通過△4和△5兩條途徑合成雌激素。孕酮的合成是通過△4途徑(圖3-4)。卵巢雌激素的合成是由卵泡膜細胞與顆粒細胞在FSH與LH的共同作用下完成的：LH與卵泡膜細胞LH受體結合后可使膽固醇形成睪酮和雄烯二酮，后兩者進入顆粒細胞內成為雌激素的前身物質;FSH與顆粒細胞上FSH受體結合后激活芳香化酶，將睪酮和雄烯二酮分別轉化為雌二醇和雌酮，進入血液循環和卵泡液中。這就是Falck(1959年)提出的雌激素合成的兩細胞-兩促性腺激素學說(圖3-5)。

　　圖3-4 性激素的生物合成途徑示意圖圖

　　3-5 雌激素合成的兩細胞-兩促性腺激素學說示意圖

　　3.甾體激素代謝 甾體激素主要在肝內代謝。雌二醇的代謝產物為雌酮及其硫酸鹽、雌三醇、2-羥雌酮等，主要經腎臟排出;有一部分經膽汁排入腸內可再吸收入肝，即肝腸循環。孕激素主要代謝為孕二醇，經腎臟排出體外;睪酮代謝為雄酮、原膽烷醇酮，主要以葡萄糖醛酸鹽的形式經腎臟排出體外。

　　4.卵巢性激素分泌的周期性變化

　　(1)雌激素：卵泡開始發育時，雌激素分泌量很少;至月經第7日卵泡分泌雌激素量迅速增加，于排卵前達高峰;排卵后由于卵泡液中雌激素釋放至腹腔使循環中雌激素暫時下降，排卵后1～2日，黃體開始分泌雌激素使循環中雌激素又逐漸上升，約在排卵后7～8日黃體成熟時，循環中雌激素形成又一高峰。此后，黃體萎縮，雌激素水平急劇下降，在月經期達最低水平。

　　(2)孕激素：卵泡期卵泡不分泌孕酮，排卵前成熟卵泡的顆粒細胞在LH排卵峰的作用下黃素化，開始分泌少量孕酮，排卵后黃體分泌孕酮逐漸增加至排卵后7～8日黃體成熟時，分泌量達最高峰，以后逐漸下降，到月經來潮時降到卵泡期水平。

　　(3)雄激素：女性雄激素主要來自腎上腺。卵巢也能分泌部分雄激素，包括睪酮、雄烯二酮和脫氫表雄酮。卵巢內泡膜層是合成分泌雄烯二酮的主要部位，卵巢間質細胞和門細胞主要合成與分泌睪酮。排卵前循環中雄激素升高，一方面可促進非優勢卵泡閉鎖，另一方面可提高性欲。

　　5.卵巢性激素的生理作用

　　(1)雌激素的生理作用

　　1)子宮肌：促進子宮肌細胞增生和肥大，使肌層增厚;增進血運，促使和維持子宮發育;增加子宮平滑肌對縮宮素的敏感性。

　　2)子宮內膜：使子宮內膜腺體和間質增生、修復。

　　3)宮頸：使宮頸口松弛、擴張，宮頸黏液分泌增加，性狀變稀薄，富有彈性，易拉成絲狀。

　　4)輸卵管：促進輸卵管肌層發育及上皮的分泌活動，并可加強輸卵管肌節律性收縮的振幅。

　　5)陰道上皮：使陰道上皮細胞增生和角化，黏膜變厚，并增加細胞內糖原含量，使陰道維持酸性環境。

　　6)外生殖器：使陰唇發育、豐滿、色素加深。

　　7)第二性征：促使乳腺管增生，乳頭、乳暈著色，促進其他第二性征的發育。

　　8)卵巢：協同FSH促進卵泡發育。

　　9)下丘腦、垂體：通過對下丘腦和垂體的正負反饋調節，控制促性腺激素的分泌。

　　10)代謝作用：促進水鈉潴留;促進肝臟高密度脂蛋白合成，抑制低密度脂蛋白合成，降低循環中膽固醇水平;維持和促進骨基質代謝。

　　(2)孕激素的生理作用：孕激素通常是在雌激素作用的基礎上發揮效應的。

　　1)子宮肌：降低子宮平滑肌興奮性及其對縮宮素的敏感性，抑制子宮收縮，有利于胚胎及胎兒宮內生長發育。

　　2)子宮內膜：使增生期子宮內膜轉化為分泌期內膜，為受精卵著床做好準備。

　　3)宮頸：使宮口閉合，黏液分泌減少，性狀變黏稠。

　　4)輸卵管：抑制輸卵管肌節律性收縮的振幅。

　　5)陰道上皮：加快陰道上皮細胞脫落。

　　6)乳房：促進乳腺腺泡發育。

　　7)下丘腦、垂體：孕激素在月經中期具有增強雌激素對垂體LH排卵峰釋放的正反饋作用;在黃體期對下丘腦、垂體有負反饋作用，抑制促性腺激素分泌。

　　8)體溫：興奮下丘腦體溫調節中樞，可使基礎體溫在排卵后升高0.3～0.5℃。臨床上可以此作為判定排卵日期的標志之一。

　　9)代謝作用：促進水鈉排泄。

　　(3)孕激素與雌激素的協同和拮抗作用：孕激素在雌激素作用的基礎上，進一步促使女性生殖器和乳房的發育，為妊娠準備條件，二者有協同作用;另一方面，雌激素和孕激素又有拮抗作用，雌激素促進子宮內膜增生及修復，孕激素則限制子宮內膜增生，并使增生的子宮內膜轉化為分泌期。其他拮抗作用表現在子宮收縮、輸卵管蠕動、宮頸黏液變化、陰道上皮細胞角化和脫落以及鈉和水的潴留與排泄等方面。

　　(4)雄激素的生理作用1)對女性生殖系統的影響：自青春期開始，雄激素分泌增加，促使陰蒂、陰唇和陰阜的發育，促進陰毛、腋毛的生長。但雄激素過多會對雌激素產生拮抗作用，如減緩子宮及其內膜的生長和增殖，抑制陰道上皮的增生和角化。長期使用雄激素，可出現男性化的表現。雄激素還與性欲有關。

　　2)對機體代謝功能的影響：雄激素能促進蛋白合成，促進肌肉生長，并刺激骨髓中紅細胞的增生。在性成熟期前，促使長骨骨基質生長和鈣的保留;性成熟后可導致骨骺的關閉，使生長停止。可促進腎遠曲小管對水、鈉的重吸收并保留鈣。

　　6.甾體激素的作用機制 甾體激素具有脂溶性，主要通過擴散方式進入細胞內，與胞質受體結合，形成激素-胞質受體復合物。靶細胞胞質中存在的甾體激素受體是蛋白質，與相應激素結合具有很強的親和力和專一性。當激素進入細胞內與胞質受體結合后，受體蛋白發生構型變化和熱休克蛋白(HSP)解離，從而使激素-胞質受體復合物獲得進入細胞核內的能力，并由胞質轉移至核內，與核內受體結合，形成激素-核受體復合物，從而引發DNA的轉錄過程，生成特異的mRNA，在胞質核糖體內翻譯，生成蛋白質，發揮相應的生物效應。

　　(四)卵巢分泌的多肽激素

　　卵巢除分泌c甾體激素外，還分泌一些多肽激素、細胞因子和生長因子。

　　1.多肽激素 在卵泡液中可分離到三種多肽，根據它們對FSH產生的影響不同，分為抑制素(inhibin)、激活素(activin)和卵泡抑制素(follistatin，FS)。它們既來源于卵巢顆粒細胞，也產生于垂體促性腺細胞，與卵巢甾體激素系統一樣，構成調節垂體促性腺激素合成與分泌的激活素-抑制素-卵泡抑制素系統。

　　(1)抑制素：由兩個不同的亞單位(α和β)通過二硫腱連接，β亞單位再分為βA和βB，形成抑制素A(αβA)和抑制素B(αβB)。它的主要生理作用是選擇性地抑制垂體FSH的產生，包括FSH的合成和分泌，另外，它也能增強LH的活性。

　　(2)激活素：由抑制素的兩個β亞單位組成，形成激活素A(βAβA)、激活素AB(βAβB)和激活素B(βBβB)。近年來發現激活素還有其他亞單位，如βC、βD、βE等。激活素主要在垂體局部通過自分泌作用，增加垂體細胞的GnRH受體數量，提高垂體對GnRH的反應性，從而刺激FSH的產生。

　　(3)卵泡抑制素：是一個高度糖基化的多肽，它與抑制素和激活素的β亞單位具有親和力。激活素與之結合后，失去刺激FSH產生的能力。卵泡抑制素的主要功能是通過自分泌/旁分泌作用，抑制FSH的產生。

　　2.細胞因子和生長因子 白細胞介素-Ⅰ、腫瘤壞死因子-α、胰島素樣生長因子、血管內皮生長因子、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、轉化生長因子、血小板衍生生長因子等細胞因子和生長因子通過自分泌或旁分泌形式也參與卵泡生長發育的調節。

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