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第六單元　血液系統疾病用藥

第一節　促凝血藥(止血藥)

　　一、藥理作用與臨床評價

　　(一)作用特點

　　1.促凝血因子合成藥——維生素K1

　　——促進凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成。

　　用于維生素K1缺乏引起的出血，如：

　　①梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉等所致出血。

　　②香豆素類、水楊酸類等所致的低凝血酶原血癥。

　　③新生兒出血。

　　④長期應用廣譜抗生素所致的體內維生素K1缺乏。

　　2.促凝血因子活性藥——酚磺乙胺

　　增強血小板聚集性和黏附性，促進血小板釋放凝血活性物質，使血管收縮，出血和凝血時間縮短——止血。

　　3.抗纖維蛋白溶解藥——氨甲環酸、氨基己酸

　　抑制纖維蛋白與纖溶酶結合，從而抑制纖維蛋白凝塊的裂解——止血。

　　用于：纖維蛋白溶解亢進引起的各種出血，對慢性滲血效果顯著。

　　4.影響血管通透性藥——卡巴克絡

　　增強毛細血管對損傷的抵抗力，降低毛細血管的通透性，促進受損的毛細血管回縮——促進凝血。

　　5.蛇毒血凝酶

　　具有類凝血酶樣作用，能促進血管破損部位的血小板聚集，并釋放凝血因子及血小板因子Ⅲ，使凝血因子Ⅰ降解生成纖維蛋白Ⅰ單體，進而交聯聚合成難溶性纖維蛋白，促使出血部位的血栓形成和止血。

　　在完整無損的血管內無促進血小板聚集作用。

　　6.魚精蛋白——特異性拮抗肝素的抗凝作用。

　　用于肝素過量引起的出血和心臟手術后出血。

　　(二)典型不良反應

　　1.促凝血因子合成藥

　　(甲萘氫醌、維生素K1甲萘醌亞硫酸氫鈉)

　　①早產兒、新生兒——高膽紅素血癥、膽紅素腦病、黃疸和溶血性貧血。

　　②紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者----急性溶血性貧血、肝損害。

　　③靜滴過快----面部潮紅、出汗、支氣管痙攣、心動過速、低血壓或致死。

　　2.促凝血因子活性藥(酚磺乙胺)——血栓形成。

　　3.抗纖維蛋白溶解藥(氨基己酸、氨甲苯酸、氨甲環酸)

　　快速靜滴----低血壓、心律失常、肌痛、軟弱、疲勞、肌紅蛋白尿，甚至腎衰竭。

　　4.影響血管通透性藥(卡巴克絡)

　　頭暈、耳鳴、視力減退、出汗、面色蒼白、精神紊亂;對癲癇患者可引起異常腦電活動。

　　5.蛇毒血凝酶——偶見過敏反應。

　　6.魚精蛋白——心動過緩、面部潮紅、血壓降低、肺動脈高壓或高血壓。

　　(三)禁忌證

　　(1)血栓病史者、有血栓形成傾向者。

　　(2)彌散性血管內凝血高凝期、血液病所致的出血者。

　　(四)藥物相互作用

　　1.兩種促凝血藥合用，應警惕血栓形成。

　　2.口服避孕藥、雌激素、凝血酶原復合物與氨基己酸、氨甲環酸合用，增加血栓形成的危險。

　　二、用藥監護

　　(一)注意監測血栓形成

　　(二)監測血凝酶的合理應用

　　(1)妊娠期婦女出血時，避免使用維生素K1和蛇毒血凝酶(前后對比TANG：新生兒用維生素K1)。

　　(2)血凝酶應用過量，止血作用會降低。

第二節　抗凝血藥

　　降低血液凝固性——防止血栓形成和擴大。

　　用于：血栓性疾病、高凝狀態的患者。

　　[調整講課順序TANG]

　　先肝素，后華法林。

　　第一亞類　肝素與低分子肝素

　　一、藥理作用與臨床評價

　　(一)作用特點

　　防止急性血栓形成——對抗血栓的首選。

　　①起效迅速;

　　②體內外均有抗凝作用。

　　③對凝血的各個環節均有作用——包括：

　　◆抑制凝血酶原轉變為凝血酶;

　　◆抑制凝血酶活性;

　　◆阻礙纖維蛋白原轉變為纖維蛋白;

　　◆防止血小板凝集和破壞。

　　【低分子肝素】

　　1.依諾肝素：皮下注射有較好生物利用度，出血傾向小。

　　2.那屈肝素鈣：抗血栓，且可溶栓。

　　3.達肝素鈉：血漿半衰期長2倍;

　　4.替他肝素：較肝素生物利用度高，作用時間長。

　　(二)典型不良反應

　　十分常見：自發性出血，表現為——

　　黏膜出血、齒齦出血、腎出血、卵巢出血、月經量增多和傷口出血等。

　　(三)禁忌證——活動性出血者。

　　二、用藥監護

　　(一)肝素所致血小板減少癥，應對：

　　(1)停肝素，包括用于沖洗靜脈通路的肝素。

　　(2)替代治療：應用直接凝血酶抑制劑----阿加曲班。

　　(二)肝素所致的出血——救治：靜注魚精蛋白。

　　(三)患者需要長期抗凝治療時，肝素可與華法林采取序貫療法----

　　在肝素應用的同時，加入華法林，36～48h后停用肝素，單獨口服華法林維持治療。

　　第二亞類　維生素K拮抗劑

　　一、藥理作用與臨床評價

　　(一)作用特點

　　華法林——應用最廣泛的口服抗凝血藥。

　　結構與維生素K相似，拮抗維生素K的作用，導致產生無凝血活性的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子前體——抑制血液凝固。

　　作用強、持久。

　　缺點：起效緩慢、難以應急;作用過于持久、不易控制;在體外無抗凝血作用——注意與肝素作對比TANG!

　　適用于：

　　深靜脈血栓及肺栓塞，預防心肌梗死后、心房顫動、心瓣膜疾病或人工瓣膜置換術后引起的血栓栓塞并發癥。

　　(二)典型不良反應

　　十分常見：出血——

　　瘀斑、紫癜、牙齦出血、鼻出血、鼻衄、傷口出血經久不愈，月經量過多，硬膜下顱內血腫和穿刺部位血腫。

　　(三)禁忌證

　　(1)維生素K嚴重缺乏者。

　　(2)于近日手術和術后3日及行腦、脊柱和眼科手術者。

　　(3)嚴重肝腎功能不全、高血壓、凝血功能障礙、顱內出血、活動性潰瘍、感染性心內膜炎、心包炎或心包積液、外傷。

　　(4)華法林易透過胎盤屏障而致畸，導致流產和死胎，妊娠早期婦女服用可致“胎兒華法林綜合征”;妊娠晚期服用可引起母體和胎兒出血、死胎。

　　二、用藥監護

　　(一)初始劑量宜小。

　　(二)所致的出血——維生素K1糾正。

　　(三)增加男性骨質疏松性骨折的風險。

　　(四)服藥期間——進食富含維生素K的果蔬。

　　(五)華法林起效時間滯后(至少3天)，初始治療宜聯合肝素——在全量肝素出現抗凝作用后，再以華法林長期治療。

　　第三亞類　直接凝血酶抑制劑

　　抑制凝血Ⅱa和Ⅹa因子，對抗凝血酶的所有作用。

　　相對華法林而言，更特異抑制血栓的形成，不對凝血瀑布反應的其他環節起作用，故能減少出血風險。

　　一、藥理作用與臨床評價

　　(一)作用特點

　　達比加群酯——與凝血酶的纖維蛋白結合，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻止凝血瀑布反應的最后步驟及血栓形成。

　　優勢：

　　(1)選擇性高。

　　(2)治療劑量不引起血小板減少。

　　(3)抗凝作用與維生素K無關。

　　【適應證】全膝關節置換術、預防靜脈血栓和抗凝治療、預防心房顫動者的腦卒中發作。

　　(二)典型不良反應——出血。

　　第四亞類　凝血因子X抑制劑

　　一、藥理作用與臨床評價

　　(一)作用特點

　　凝血因子Ⅹa位于內、外源性凝血途徑的交匯點。因此，凝血因子Ⅹa直接抑制劑相比直接凝血酶抑制劑更有效。

　　1.間接抑制劑——磺達肝癸鈉、依達肝素。

　　(1)磺達肝癸鈉——與肝素相比，導致血小板計數減少癥的風險最低，極少引起出血。

　　用于：靜脈血栓抗凝治療。

　　(2)依達肝素——選擇性間接抑制凝血因子Ⅹa，與抗凝血酶Ⅲ有極高的親和力，阻礙凝血酶(凝血因子Ⅱa)的產生，減少血栓形成。

　　由于半衰期太長，且無相應的阻滯劑，一旦發生出血極難處理——沒有解藥TANG!

　　(3)生物素化依達肝素——第一個長效、易中和的抗凝血藥。

　　可被親和素中和而減弱抗凝血作用——有解藥TANG!——緊急需要時，加速依達肝素的清除，逆轉抗凝血作用。

　　2.直接抑制劑

　　(1)利伐沙班——預防膝關節置換術后靜脈血栓。

　　(2)阿哌沙班——預防靜脈栓塞(骨科手術)，心房顫動、心律失常患者的急性冠脈綜合征和腦卒中。

　　(二)典型不良反應

　　——大出血、貧血、血小板計數減少。

　　二、用藥監護

　　(一)監測出血

　　(二)監測肝腎功能

　　階段小結——促/抗凝血藥(TANG)

　　促

　　1.促凝血因子合成——維生素K1

　　2.促凝血因子活性——酚磺乙胺

　　3.抗纖維蛋白溶解(氨基己酸、氨甲苯酸、氨甲環酸)

　　4.影響血管通透性——卡巴克絡

　　5.蛇毒血凝酶

　　6.拮抗肝素——魚精蛋白

　　抗

　　1.肝素、低分子肝素(急)

　　2.維生素K拮抗劑——華法林(慢)

　　3.直接凝血酶抑制劑——達比加群酯

　　4.凝血因子X抑制劑

　　(1)間接——磺達肝癸鈉、依達肝素

　　(2)直接——XX沙班

第三節　溶栓藥

　　促進纖維蛋白溶解而溶解血栓。

　　一、藥理作用與臨床評價

　　(一)作用特點

　　1.尿激酶\鏈激酶

　　——靜脈注射，纖溶酶活性迅速上升。

　　2.靜脈溶栓治療首選——阿替普酶、瑞替普酶。

　　(1)阿替普酶——選擇性激活血栓部位的纖溶酶原，故不產生鏈激酶常見的出血并發癥。

　　須連續靜脈給藥。

　　(2)瑞替普酶——溶栓迅速、完全和持久。

　　(二)典型不良反應——常見：出血，嚴重可死亡。

　　(三)禁忌證

　　(1)出血性疾病：內臟出血\出血性腦卒中\大血管穿刺\消化性潰瘍\主動脈夾層\外傷或擇期手術\正在使用抗凝血藥。

　　(2)顱內腫瘤。

　　(3)較長時間(>10min)心肺復蘇、左心房內血栓。

　　(4)嚴重高血壓(>170/110mmHg)\糖尿病合并視網膜病變\嚴重肝功能或腎功能不全。

　　(四)藥物相互作用

　　1.與其他影響凝血的藥物合用，可增加出血危險。

　　2.鏈激酶、尿激酶與阿司匹林聯用，可增加療效，且不顯著增加嚴重出血的發生率。

　　二、用藥監護

　　(一)監測出血

　　(二)監護溶栓藥的治療時間窗----盡早用藥：

　　急性腦卒中發作后，3～4h后仍不改善，可能出現代謝衰竭。

　　超過6h的缺血性腦卒中者可給予尿激酶。

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