【化學結構及構效關系】 嗎啡(morphine)的分子結構由四部分組成：①保留四個雙鍵的氫化菲核(環A、B、C);②與菲核環B相稠合的N-甲基哌啶環;③連接環A與環C的氧橋;④環A上的一個酚羥基與環C上的醇羥基。酚羥基氫原子被甲基取代，則鎮痛作用減弱(如可待因);叔胺氮被烯丙基取代，則不僅鎮痛作用減弱，而且成為嗎啡的拮抗藥，如烯丙嗎啡和納洛酮。

　　【體內過程】口服后易自胃腸道吸收，但首關消除明顯，生物利用度低，故常用注射給藥。皮下注射后30分鐘已有60%吸收。約1/3與血漿蛋白結合。未結合型嗎啡迅速分布于全身，僅有少量通過血腦屏障，但已足以發揮中樞性藥理作用。主要在肝內與葡萄糖醛酸結合而失效，其結合物及小量未結合的嗎啡于24小時內大部分自腎排泄。血漿t1/22.5～3小時。嗎啡有小量經乳腺排泄，也可通過胎盤進入胎兒體內。

　　【藥理作用】嗎啡是鎮痛藥的代表，主要作用于中樞神經系統及胃腸平滑肌。

　　1.中樞神經系統

　　(1)鎮痛、鎮靜嗎啡有強大選擇性鎮痛作用，皮下注射5～10mg即能明顯減輕或消除疼痛，但意識及其他感覺不受影響。嗎啡對各種疼痛都有效，而對持續性慢性鈍痛的效力大于間斷性銳痛。嗎啡還有明顯鎮靜作用;并能消除由疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應，因而顯著提高對疼痛的耐受力。隨著疼痛的緩解以及對情緒的影響，可出現欣快癥(euphoria)。如外界安靜，則可使患者入睡。大劑量(15～20mg)時鎮痛鎮靜作用更明顯。一次給藥，鎮痛作用可持續4～5小時。

　　對嗎啡鎮痛作用部位曾有研究，我國藥理學者于六十年代初期報道微量嗎啡注入家兔第三腦室周圍能引起鎮痛;以后相繼證明嗎啡注射于第三腦室尾端至第四腦室頭端的神經結構均有鎮痛作用，最有效的鎮痛部位是導水管周圍灰質(圖)18-1。

　　(2)抑制呼吸治療量嗎啡即可抑制呼吸，使呼吸頻率減慢、潮氣量降低;劑量增大，則抑制增強。急性中毒時呼吸頻率可減慢至3～4次/分。嗎啡可降低呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性，同時，對橋腦內呼吸調整中樞也有抑制作用。

　　(3)鎮咳 嗎啡抑制咳嗽中樞，有鎮咳作用。

　　(4)其他嗎啡可縮瞳，針尖樣瞳孔為其中毒特征。嗎啡可引起惡心、嘔吐。

　　2.消化道嗎啡可止瀉及致便秘。其原因主要是嗎啡興奮胃腸平滑肌，提高其張力。甚至達到痙攣的程度。由于胃竇部及十二指腸上部張力提高，蠕動受抑制，胃排空延遲;小腸及大腸平滑肌張力提高，使推進性蠕動減弱，食糜通過延緩;回盲瓣及肛門括約肌張力提高，腸內容物通過受阻;此外，嗎啡抑制消化液的分泌，使食物消化延緩;加上嗎啡對中樞的抑制，使患者便意遲鈍，因而引起便秘。治療量嗎啡引起膽道奧狄括約肌痙攣性收縮，使膽道排空受阻，膽囊內壓力明顯提高，可導致上腹不適甚至膽絞痛。阿托品可部分緩解之。

　　3.心血管系統嗎啡擴張阻力血管及容量血管，引起體位性低血壓，其降壓作用是由于它使中樞交感張力降低，外周小動脈擴張所致。降壓作用可部分地被抗組胺藥所對抗，因而該作用部分地與嗎啡釋放組胺有關。嗎啡抑制呼吸，使體內CO2蓄積，故致腦血管擴張而顱內壓增高。

　　4.其他治療量嗎啡能提高膀胱括約肌張力，導致尿潴留;還能促進垂體后葉釋放抗利尿激素;大劑量嗎啡能收縮支氣管。

　　【作用機制】現有資料證明，在體內存在有“抗痛系統”，它由腦啡肽神經元、腦啡肽及阿片受體共同組成。去極化或刺激腦啡肽神經通路可引起腦啡肽釋放，并依賴于鈣離子。在正常情況下約有20%～30%的阿片受體與腦啡肽結合，起著疼痛感覺的調控作用，維持正常痛閾，發揮生理性止痛機能，鎮痛藥的作用是激動阿片受體，激活了腦內“抗痛系統”，阻斷痛覺傳導，產生中樞性鎮痛作用。

　　1.阿片受體及內源性阿片樣活性物質七十年代初證實了腦內有阿片受體，而且各種鎮痛藥與阿片受體的親和力與它們的鎮痛效力之間呈現高度相關性。阿片受體在腦內分布廣泛而不均勻，受體密度較高的部位如脊髓膠質區、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質都是和疼痛刺激的傳入、痛覺的整合及感受有關的神經結構;而受體密度最高的邊緣系統以及藍斑核，則多是與情緒及精神活動有關的腦區。中腦蓋前核的阿片受體可能與縮瞳有關。延腦的孤束核處的阿片受體與藥物引起的鎮咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低有關。腦干極后區、孤束核、迷走神經背核等部位的阿片受體與胃腸活動有關。腸肌本身也有阿片受體。

　　阿片受體的發現提示腦內可能存在相應的內源性阿片樣活性物質，不久即自腦內分離出兩種五肽，即甲硫氨酸腦啡肽(M-enkephalin)和亮氨酸腦啡肽(L-enkephalin)，它們在腦內的分布與阿片受體的分布近似，并能與阿片受體呈立體特異性結合而產生嗎啡樣作用，這種作用可被嗎啡拮抗藥納洛酮所拮抗。繼發現腦啡肽之后，又自垂體中分離出幾種較大的肽類，稱為內啡肽(endorphins)，如β-內啡肽(β-endorphin)及強啡肽(dynorphin A)。迄今已發現近20種作用與阿片生物堿相似的肽類，統稱為內阿片樣肽(或內阿片肽)。內阿片肽可能是神經遞質或神經調質(即調節神經遞質釋放的物質)或神經激素，在機體內起著痛覺感受的調控或內源性鎮痛系統以及調節心血管及胃腸功能的作用，例如在脊髓感覺神經末梢已發現阿片受體，實驗資料提示腦啡肽可能通過抑制感覺神經末梢釋放一種興奮性遞質(P物質)，從而干擾痛覺沖動傳入中樞(圖18-2)。至于嗎啡類藥物的作用機制則可能是通過與不同腦區的阿片受體結合，模擬內阿片肽而發揮作用的。

　　2.阿片受體的多型性、亞型及其效應通過對阿片受體配體結合的實驗研究，現認為阿片受體可分為μ、δ、κ、及σ型，μ、δ及σ型各又可分為1和2兩種亞型。對各型激動時的效應不同;各種內阿片肽對不同型阿片受體的親和力不同，現認為亮氨酸腦啡肽及強啡肽分別為δ及κ受體的內源性配體，而μ受體及σ受體的內源性配體則尚未明確。嗎啡類藥物對不同型的親和力及內在活性都不完全相同，因此有些藥物是激動藥(如嗎啡、哌替啶);有些是拮抗藥(如納洛酮);還有些藥物對一型是拮抗藥，而對另一型則是激動藥或部分激動藥(如噴他佐辛、烯丙嗎啡、丁丙諾啡)(表18-2)。近來有研究指出阿片受體之間可能存在變構關系，如與嗎啡結合的受體(μ)和與腦啡肽結合的受體(δ)是一個蛋白質分子或一處復合體上的不同結合點;β-內啡肽有兩個結合點，即氨基端的腦啡肽結合點和羧基端的嗎啡結合點;對其中一個結合點的作用可以變構影響另一結合點的結合性能。

　　表18-2激動各型阿片受體時的效應及藥物作用比較

　　納曲酮

　　■[此處缺少一些內容]■

　　O2的敏感性，使急促淺表的呼吸得以緩解。但對于休克、昏迷及嚴重肺功能不全者禁用。

　　3.止瀉適用于急、慢性消耗性腹瀉以減輕癥狀。可選用阿片酊或復方樟腦酊;如為細菌感染，應同時服用抗菌藥。

　　【不良反應】

　　1.治療量嗎啡有時可引起眩暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、膽絞痛、呼吸抑制、嗜睡等副作用。

　　2.連續反復多次應用嗎啡易產生耐受性及成癮，一旦停藥，即出現戒斷癥狀，表現為興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉，甚至虛脫、意識喪失等。若給以治療量嗎啡，則癥狀立即消失。成癮者為追求嗎啡的欣快癥及避免停藥所致戒斷癥狀的痛苦，常不擇手段獲取嗎啡(稱為“強迫性覓藥行為”)，危害極大。故對嗎啡等成癮性藥物應嚴格控制使用，并按國家頒布的《麻醉藥品管理條例》嚴格管理。嗎啡耐受性與成癮性的產生主要由于神經組織對嗎啡的適應性;與嗎啡成癮及戒斷癥狀有直接聯系的是藍斑核，該核由去甲腎上腺素能神經元組成，且有阿片受體密集;嗎啡或腦啡肽均可抑制藍斑核放電，當動物對嗎啡耐受或成癮后，該核放電也出現耐受，一旦停用嗎啡，則放電加速，同時出現戒斷癥狀，提示戒斷癥狀與藍斑核去甲腎上腺素能神經元活動增強有關。據報道，能抑制藍斑核放電的可樂定可緩解嗎啡戒斷癥狀。

　　【急性中毒】表現為昏迷、瞳孔極度縮小(嚴重缺氧時則瞳孔散大)、呼吸高度抑制、血壓降低甚至休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。需用人工呼吸、給氧搶救;嗎啡拮抗藥納洛酮對嗎啡之呼吸抑制有顯著效果，如用藥無效，則嗎啡中毒的診斷可疑。

　　【禁忌證】嗎啡能通過胎盤或乳汁抑制胎兒或新生兒呼吸，同時能對抗催產素對子宮的興奮作用而延長產程(原因未明)，故禁用于分娩止痛及哺乳婦女止痛。由于抑制呼吸及抑制咳嗽反射以及釋放組胺而致支氣管