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　　第十八章 調血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥

　　一、調血脂藥

　　血脂包括膽固醇(Ch)、三酰甘油 (TG)、磷脂(PL)等，與載脂蛋白(apo)相結合，形成脂蛋白溶于血漿進行轉運與代謝。脂蛋白可分為乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)等。凡血漿中VLDL、IDL、LDL及apo B濃度高出正常為高脂蛋白血癥，易致動脈粥樣硬化。近年來證明HDL、apo A濃度低于正常，也為動脈粥樣硬化危險因子。

　　高脂蛋白血癥的分型

　　例1：何項作用不利于炕動脈粥樣硬化

　　A升高血漿HDL B降低血漿TC

　　C升高血漿apoB D降低血漿LDL

　　參考答案 C

　　(一)主要降低總膽固醇和LDL的藥物

　　HMG-CoA還原酶抑制劑 (掌握)

　　HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A)還原酶是肝細胞合成Ch過程的限速酶，抑制此酶則阻礙內源性Ch合成。

　　【藥理作用】

　　1.調血脂作用：能明顯降低血漿TC和LDL-C，對TG作用較弱，可使HDL-C上升。能抑制肝臟合成膽固醇的限速酶HMG-CoA還原酶活性，使肝內膽固醇合成減少。由于肝內膽固醇含量下降，負反饋調節使LDL受體合成增加，血漿中LDL、IDL大量被攝入肝臟，使血漿LDL-C降低。

　　2.非調脂作用：①改善血管內皮功能;②抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移;③穩定動脈粥樣斑塊;④降低血漿C反應蛋白;⑤抑制巨噬細胞黏附分泌功能;⑥抑制血小板聚集。

　　【臨床應用】

　　1.動脈粥樣硬化：對原發性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、 Ⅲ型高脂蛋白血癥，以及糖尿病性、腎性高脂血癥均為首選藥物。對純合子家族性高膽固醇血癥難以生效。

　　2.腎病綜合征：

　　3.血管成形術后再狹窄

　　4.預防心腦血管急性事件

　　【不良反應】小而輕。大劑量有輕度胃腸癥狀、頭痛或皮疹。少數患者有轉氨酶升高，偶見橫紋肌溶解。

　　洛伐他汀 (掌握)

　　無活性內酯環型，水解開環后呈現活性，調血脂作用穩定可靠。

　　普伐他汀 (熟悉)

　　開環活性結構，除降脂作用外尚具有抗炎作用。

　　考來烯胺 (掌握)

　　【藥理作用】屬膽汁酸螯合劑，能明顯降低血漿TC和LDL-C，強度與劑量有關。

　　本類藥物口服不被吸收，在腸道與膽汁酸形成絡合物隨糞排出，故能阻斷膽汁酸的重吸收。由于肝中膽汁酸減少，肝中膽固醇向膽汁酸轉化加強。樹脂與膽汁酸絡合，也影響膽固醇吸收。以上作用使肝中膽固醇水平下降，肝臟產生代償性改變：一是肝細胞表面LDL受體增加，促進血漿中LDL向肝中轉移，導致血漿LDL-c和TC濃度下降。另一改變是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶活性增加，使肝臟膽固醇合成增多。因此，本類藥物與HMG-CoA還原酶抑制劑合用，降脂作用增強。

　　【臨床應用】用于Ⅱa型高脂血癥。對純合子家族性高血脂癥，因患者肝細胞表面缺乏LDL受體功能，本類藥物無效。

　　【不良反應】常致惡心、腹脹、便秘等。長期應用，可引起脂溶性維生素缺乏。也可妨礙噻嗪類、香豆素類、洋地黃類藥物吸收，它們應在本類藥用前1小時或用后4小時服用。

　　(二)主要降低三酰甘油及極低密度脂蛋白的藥物

　　氯貝丁酯 (熟悉)

　　【藥理作用】抑制乙酰輔酶A羧化酶，增強蛋白脂酶活性，減少TG及VLDL合成，加速其分解代謝。

　　口服后，能明顯降低病人血漿TG、VLDL、IDL含量，而使HDL升高。本類藥物也有抗凝血和抗血栓和抗炎性等作用。

　　【臨床應用】用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高血脂癥。尤其對家族性Ⅲ型高血脂癥效果更好。也可用于消退黃色瘤。對HDL-c下降的輕度高膽固醇血癥也有較好療效。

　　【不良反應】不良反應較輕。主要為消化道反應，如輕度腹痛、腹瀉、惡心等。

　　煙酸 (熟悉)

　　【藥理作用】大劑量煙酸能使VLDL和TG濃度下降，與考來烯胺合用，降LDL-c作用加強。

　　作用機制：降低cAMP水平，使脂肪酶活性降低，使TG不易分解。還能抑制TXA2生成，有抑制血小板聚集和擴張血管作用。

　　【臨床應用】廣譜調血脂藥，對Ⅱ、 Ⅲ 、Ⅳ、Ⅴ型高脂血癥均有效。也可用于心肌梗塞。

　　【不良反應】有皮膚潮紅、瘙癢等不良反應，用阿司匹林可以減輕。胃腸刺激癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉與較常見。大劑量可引起血糖升高。尿酸增加，肝功異常。

　　二、抗氧化藥

　　普羅布考 (掌握)

　　【藥理作用】

　　1.抗氧化作用：抑制氧化LDL的生成及其引起的一系列病變過程。

　　2.調血脂作用：使血漿TC下降25%，LDL-C下降10%～15%，HDL-C降低30%，對VLDL、TG影響較少。

　　3.長期應用使冠心病發病率降低

　　【作用機制】為疏水性抗氧化劑，減少脂質過氧化物的產生;同時能抑制HMG-CoA還原酶，使Ch合成減少。

　　【臨床應用】用于各型高膽固醇血癥。與考來烯胺、煙酸、HMG-CoA還原酶抑制劑合用作用加強。

　　【不良反應】少而輕。以胃腸道反應為主，如腹瀉、腹脹、腹痛、惡心。偶有嗜酸白細胞增多、感覺異常等。對心肌損傷者禁用。

　　三、多烯脂肪酸類 (熟悉)

　　【藥理作用】可使血漿TG、VLDL明顯下降，TC和LDL也下降，HDL有所升高。并能抑制血小板聚集，抗血栓形成和擴張血管的作用。

　　【臨床應用】抗動脈粥樣硬化，防治心腦血管病，適用于高三酰甘油性高脂血癥。

　　例2：A煙酸 B非諾貝特 C考來替泊 D辛伐他汀 E普羅布考

　　糖尿病、腎性高脂血癥首選

　　增加蛋白脂酶活性，促進TG代謝

　　抑制細胞對LDL修飾

　　降低細胞內cAMP，有擴血管作用

　　參考答案：D B E A

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