傷寒的主要病理特點是全身網狀內皮系統中大單核細胞(巨噬細胞)的增生性反應，以腸道為最顯著。病程第7～10天，腸道淋巴組織增生腫脹呈鈕扣樣突起，尤以回腸末段的集合淋巴結和孤立淋巴結最為顯著，少數病例的結腸起始段亦有同樣變化。腸系膜淋巴結也顯著增生與腫大。其他部位的淋巴結，脾臟，骨髓，肝竇星形細胞亦呈增生。繼而腸道淋巴組織的病變加劇，使局部發生營養障礙而出現壞死，形成黃色結痂。病程第3周，結痂脫落形成潰瘍，若波及病變部血管可引起出血，若侵入肌層與漿膜層可引起腸穿孔。因回腸末段的淋巴結較大且多，病變最嚴重，故穿孔多見于此部位。潰瘍常呈橢圓形或圓形，沿腸縱軸排列，周圍腸粘膜充血。病程第4～5周，潰瘍愈合，不留疤痕，也不引起腸道狹窄。腸道病變不一定與臨床癥狀的嚴重程度成正比，伴有嚴重毒血癥者，尤其是嬰兒，其腸道病變可能不明顯，反之，毒血癥狀輕微或缺如的病人卻可突然發生腸出血與腸穿孔。

　　鏡下檢查，上述病變的顯著特征是炎癥細胞的浸潤以巨噬細胞為主而無中性粒細胞，此種巨噬細胞可大量見于小腸潰瘍的底部及周圍，具有強大的吞噬能力，胞質內含被吞噬的淋巴細胞，紅細胞，傷寒桿菌及壞死組織碎屑，是傷寒的相對特征性病變，故又稱“傷寒細胞”。若傷寒細胞聚集成團，則稱為傷寒肉芽腫或傷寒小結。

　　其他臟器中，脾和肝的病變最為顯著。脾腫大，常重達500g以上，有充血，網狀內皮細胞增生及傷寒肉芽腫形成。肝的最常見病變是肝細胞局灶性壞死伴有單核細胞浸潤。有人認為此種病變屬于“非特異性反應性肝炎”，也可見于潰瘍性結腸炎，局限性腸炎及腸阿米巴病等患者。

　　膽囊可呈輕度炎癥，急性炎癥少見，心肌及腎呈混濁，是毒血癥的一種表現。極少發生心內膜炎和心包炎。偶見血栓性靜脈炎，多發生于左股靜脈。膀胱炎和腎盂炎并不常見。睪丸炎罕見。骨膜炎及骨髓炎(脛骨多見)及脊椎炎偶可發生。神經系統無特殊病變，傷寒桿菌腦膜炎僅偶見。呼吸系統以支氣管炎為常見，但亦有繼發的支氣管肺炎和大葉性肺炎。斑丘狀皮疹即玫瑰疹的鏡下檢查顯示單核細胞浸潤及毛細血管擴張，有時可見傷寒桿菌。