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膽色素代謝與黃疸

　　膽色素(bile pigments)是鐵卟啉化合物在體內分解代謝時所產生的各種物質的總稱，包括膽紅素(bilirubin)、膽綠素(biliverdin)、膽素原族(bilinogens)和膽素族(bilins)。正常時主要隨膽汁排泄，膽色素代謝異常時可導致高膽紅素血癥--黃疸。

　　一、膽紅素的生成與轉運

　　(一)膽紅素的來源

　　體內含鐵卟啉的化合物有血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶等。正常成人每天約產生250～350mg膽紅素，其中80%左右來自衰老紅細胞中血紅蛋白的分解，其他則部分來自造血過程中某些紅細胞的過早破壞(無效造血)及部分來自非血紅蛋白的其他含鐵卟啉化合物的分解。

　　(二)膽紅素的生成過程

　　體內紅細胞不斷地更新，不斷地衰老而被破壞。紅細胞的壽命平均為120d，衰老的紅細胞由于細胞膜的變化而被肝、脾、骨髓的網狀內皮系統識別并吞噬。血紅蛋白分解為珠蛋白和血紅素。正常成人每小時約有1～2×108個紅細胞被破壞，釋放出約6g血紅蛋白，每一個血紅蛋白分子含4個血紅素分子。血紅蛋白的分解，其珠蛋白部分被分解為氨基酸，再被利用;血紅素則在上述網狀內皮系統細胞微粒體的血紅素加氧酶

　　(heme oxygenase)催化下，血紅素分子中的α-次甲基橋(=CH—)的碳原子兩側斷裂，從而生成CO、鐵和膽綠素，此步反應需O2和NADPH的參與。已知血紅素加氧酶有三種異構體，即誘導型的血紅素加氧酶-1和組成型的血紅素加氧酶-2與血紅素加氧酶-3，其中血紅素加氧酶-1的分布廣泛，可受血紅素、缺氧等多種因素的誘導而使其表達增加，所以與血紅素加氧酶-2和血紅素加氧酶-3相比，血紅素加氧酶-1在應激狀態下對膽紅素生成的影響更大。

　　血紅素中的鐵進入體內鐵代謝池，可供機體再利用或以鐵蛋白形式儲存，一部分CO從呼吸道排出體外。膽綠素進一步在胞液中膽綠素還原酶的催化下，還原生成膽紅素。由于該酶活性較高，反應迅速，故正常人無膽綠素堆積，的每日生成膽紅素的量約為250mg～300mg。

　　(三)膽紅素在血中的轉運

　　由網狀內皮系統生成的膽紅素透出細胞，進入血液后即與血漿白蛋白或α1球蛋白(以清蛋白為主)結合成復合物，進行轉運。這種結合增加了膽紅素在血漿中的溶解度，有利于運輸，同時又限制了膽紅素自由透過各種生物膜，使其不致對細胞發生毒性作用。由于未經肝臟轉化故稱游離膽紅素或未結合膽紅素(unconjugated bilirubin)。正常人每100ml血漿中膽紅素濃度為0.1-1mg，主要為未結合膽紅素。游離膽紅素則可擴散入組織細胞。正常情況下，血漿中的白蛋白足以結合全部膽紅素，只有當血中膽紅素濃度升高或與白蛋白結合量下降如某些有機陰離子如磺胺藥、脂肪酸、水楊酸、膽汁酸等可與膽紅素競爭與白蛋白分子上的高親和力結合部位結合干擾膽紅素與白蛋白的結合或改變白蛋白的構象從而導致膽紅素游離出來，容易進入腦組織而出現中毒癥狀引起膽紅素腦病(核黃疸)。因此對有黃疸傾向的病人或新生兒應該避免使用上述藥物以免發生核黃疸而對大腦產生不可逆性損傷。除了對腦組織造成損傷外，還有人發現許多心腦血管疾病與體內膽紅素的含量有一定關系。但近年來也有報道認為膽紅素是一種內源性的抗氧化劑，它能清除自由基;抑制過氧化脂質的產生;改變體內某些酶的活性等生理功能，甚至認為其具有比維生素E更為強大的抗氧化作用。

　　二、膽紅素在肝細胞內的代謝

　　膽紅素的進一步代謝主要在肝臟進行，肝細胞對膽紅素有攝取、結合、排泄等重要作用。

　　(一)攝取作用

　　血漿白蛋白運輸的膽紅素并不直接進入肝細胞，而是在肝血竇中膽紅素與白蛋白分離后，迅速被肝細胞攝取。這是因為位于血竇表面的肝細胞膜上具有特異性載體，血流通過肝臟一次，其中即有40%的膽紅素被肝臟攝取。

　　(二)結合作用

　　Levi等人證實在肝細胞中存在著Y蛋白和Z蛋白這兩種能與膽紅素結合的蛋白質，又稱為配體蛋白(ligandin)。Y蛋白是一種堿性蛋白，在肝細胞內含量豐富，約占人肝細胞胞漿蛋白總量的2%。在體內注射標記的膽紅素發現，膽紅素對Y蛋白的親和力大于Z蛋白，所以，它是轉運膽紅素的主要蛋白質。現已證明，Y蛋白是肝細胞內與生物轉化有關的谷胱甘肽轉移酶，能催化谷胱甘肽結合物的生成。此外，還與脂溶性物質如固醇類物質、磺溴酚肽、某些燃料及一些有機陰離子等都具有很強的結合力。Z蛋白是一種酸性蛋白質，它與膽紅素結合力較差，而是優先結合脂肪酸，在膽紅素的代謝中的重要性次于Y蛋白。膽紅素由Y或Z蛋白結合運輸至滑面內質網上，經膽紅素UDP葡萄糖醛酸轉移酶的催化，使膽紅素與配體蛋白分離，而與葡萄糖醛酸(Ga)以酯鍵結合，生成水溶性的葡萄糖醛酸膽紅素酯(bilirubin glucuroride)。因膽紅素有兩個自由羧基，故可和2分子Ga結合，主要生成膽紅素葡萄糖醛酸二酯及少量葡萄糖醛酸一酯。膽紅素與Ga的這種結合反應也可發生在腎及小腸黏膜中，除可與Ga 結合外，少量的膽紅素還可與硫酸相結合。這些經肝細胞轉化，側鏈丙酸基與Ga或硫酸相結合的膽紅素稱之為結合膽紅素(conjugated bilirubin)。

　　嬰兒在出生7周后，體內Y蛋白的水平才能達到成年人的水平，故此時可發生生理性新生兒黃疸。許多藥物如苯巴比妥等可誘導肝細胞合成Y蛋白和膽紅素UDPGa 轉移酶，用于臨床上以降低血中未結合膽紅素的濃度。

　　結合膽紅素與未結合膽紅素與重氮試劑的反應不一樣，未結合膽紅素因其側鏈丙酸基上的羧基和其他極性基團在分子內形成氫鍵，使分子卷曲而封閉其作用部位，因此不能直接與重氮試劑起反應。必須先加入乙醇或尿素等破壞分子內氫鍵，才能與重氮試劑

　　產生紫紅色反應，稱為間接反應陽性，所以未結合膽紅素又稱間接反應膽紅素或間接膽紅素(indirect-reacting bilirubin)。結合膽紅素是經過肝臟處理的，其分子中的側鏈丙酸基與葡萄糖醛酸結合，無分子內氫鍵生成，分子處于比較伸展的狀態，不需加乙醇等試劑，能直接與重氮試劑起紫紅色反應，故稱直接反應陽性，為此結合膽紅素也稱為直接反應膽紅素或直接膽紅素(direct-reacting bilirubin)。

　　結合膽紅素與未結合膽紅素的理化性質有很大的區別。經肝轉化生成的結合膽紅素水溶性大可通過腎隨尿排出并因其脂溶性小所以不易透過細胞膜而形成毒性，但在肝細胞內卻能有效地排泄到膽汁中去。

　　(三)排泄作用

　　結合膽紅素極易從肝細胞排出到毛細膽管中。這是一個主動轉運消耗能量的過程，是通過一個活性運輸系統，這系統可能是膽紅素代謝全過程的限制步驟。膽紅素作為膽汁的特征性組成成分，通過膽道排入到腸腔。

　　三、膽紅素在腸中的轉變

　　結合膽紅素隨膽汁排入腸道后，在腸菌的作用下，產生兩類反應：

　　水解反應 ：結合膽紅素水解脫去葡萄糖醛酸成為未結合膽紅素

　　還原反應 ：膽紅素結構中的乙烯基側鏈、次甲基橋等都可被還原而成多種無色產物，包括中膽素原、糞膽素原和尿膽素原，總稱膽素原族。腸中生成的膽素原大部分(80%～90%)隨糞便排出，排出的膽素原經空氣氧化成糞膽素，后者是糞便的主要色素。是膽紅素排泄的主要形式。成人每天排出量依血紅蛋白分解情況而定，一般每天排出膽素原40～280mg。

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