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　　第二十五章 抗菌藥物概論

　　抗菌藥物對病原菌具有抑制或殺滅作用，是防治細菌感染性疾病的一類藥物。細菌和其他微生物、寄生蟲及癌細胞所致疾病的藥物治療統稱為化學治療(簡稱化療)。化學治療的目的是研究、應用對病原體有選擇毒性(即強大殺滅作用)，而對宿主無害或少害的藥物以防治病原體所引起的疾病。

　　一、常用術語

　　1.抗菌譜：每種藥物抑制或殺滅病原菌的范圍稱為抗菌譜。作用于單一菌種或局限于一屬細菌，其抗菌譜窄，如異煙肼只對抗酸分支桿菌有效。抗菌范圍廣泛稱之為廣譜抗菌藥，如四環素和氯霉素，它們不僅對革蘭陽性細菌和革蘭陰性細菌有抗菌作用，且對衣原體、肺炎支原體、立克次體及某些原蟲等也有抑制作用。

　　2.抗菌活性：是指藥物抑制或殺滅病原菌的能力。能夠抑制培養基內細菌生長的最低濃度稱之為最低抑菌濃度(MIC);能夠殺滅培養基內細菌的最低濃度稱之為最低殺菌濃度(MBC)。

　　3.抑菌藥：是指僅有抑制病原菌生長繁殖而無殺滅作用的藥物，如四環素等。

　　4.殺菌藥：不僅能抑制而且能殺滅病原菌的藥物，如青霉素類、氨基甙類等。

　　5.抗菌后效應(PAE)：抗菌藥物與細菌接觸一段時間，藥物濃度下降至低于最小抑菌濃度或藥物全部排出后，仍然對細菌生長繁殖繼續有抑制作用，此現象稱為抗菌后效應。PAE時間反映藥物對作用靶位的親和力和占據程度的大小。

　　二、抗菌藥作用機制

　　1.抑制細菌細胞壁合成

　　細菌細胞膜外是一層堅韌的細胞壁，能抗御菌體內強大的滲透壓，保護和維持細菌正常形態的功能。

　　磷霉素、萬古霉素、桿菌肽、青霉素與頭孢菌素類抗生素能干擾細菌細胞壁合成的不同階段， 導致細菌細胞壁缺損，起到抑菌或殺菌作用。如青霉素等的作用靶位是胞漿膜上的青霉素結合蛋白(PBPs)，表現為抑制轉肽酶的轉肽作用，從而阻礙了交叉聯接。

　　2.影響胞漿膜的通透性

　　多粘菌素能選擇性地與細菌胞漿膜中的磷酯結合; 制霉菌素和兩性霉素等能與真菌胞漿膜中麥角固醇類物質結合。它們均能使胞漿膜通透性增加，導致菌體內的蛋白質、糖和鹽類等外漏，從而使細菌死亡。

　　3.抑制蛋白質合成

　　細菌為原核細胞，哺乳動物是真核細胞，抗菌藥物對細菌的核蛋白體有高度的選擇性毒性，但它們的作用點有所不同。

　　①能與細菌核蛋白體50S亞基結合，使蛋白質合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大環內酯類抗生素。

　　②四環素能阻止氨基酰tRNA向30S亞基的A位結合，從而抑制蛋白質合成。

　　③能與30S亞基結合的殺菌藥有氨基甙類抗生素(鏈霉素等)。它們的作用是多環節的。影響蛋白質合成的全過程，因而具有殺菌作用。

　　4.抑制核酸代謝：喹諾酮類藥物能抑制DNA的合成，利福平能抑制以DNA為模板的RNA多聚酶。

　　三、細菌的耐藥性

　　細菌的耐藥性又稱抗藥性，指細菌與藥物多次接觸后，敏感性下降甚至消失，致使藥物對耐藥菌的療效降低或無效。

　　1.耐藥性產生機制

　　產生滅活酶：滅活酶有兩種，一是水解酶，如β-內酰胺酶。二是鈍化酶，對氨基甙類抗生素耐藥的革蘭陰性桿菌能鈍化酶，氨基甙類被上述酶鈍化后不易與細菌體內的核蛋白體結合，從而引起耐藥性。

　　靶位結構的改變：革蘭陽性菌耐藥，多為PBPs親和性下降、數量減少或出現新的低親和性PBPs等。

　　增加代謝拮抗物：細菌對磺胺類的耐藥，可由對藥物具拮抗作用的底物PABA的產生增多所致。

　　改變細菌胞漿膜通透性：細菌可通過各種途徑使抗菌藥物不易進入菌體，如革蘭陰性桿菌的細胞外膜對青霉素G等有天然屏障作用;其他革蘭陰性桿菌細胞壁小孔或外膜非特異性通道功能改變引起細菌對一些廣譜青霉素類、頭孢菌素類耐藥。

　　2.避免細菌耐藥性的措施

　　要注意抗菌藥合理應用，給予足夠的劑量與療程，必要的聯合用藥和有計劃的輪換供藥。此外，開發新的抗菌藥，改造化學結構，使其有耐酶特性或易于透入菌體。

　　四、抗菌藥的合理使用

　　1.抗菌藥合理應用的基本原則

　　嚴格按照適應證選藥

　　根據抗菌藥藥動學特點，制定合理給藥方案

　　針對患者情況合理用藥

　　2.抗菌藥的聯合應用

　　聯合用藥的主要優點是：

　　①發揮藥物的協同抗菌作用以提高療效;

　　②延遲或減少耐藥菌的出現;

　　③對混合感染或不能作細菌學診斷的病例，聯合用藥可擴大抗菌范圍;

　　④聯合用藥可減少個別藥劑量，從而減少毒副反應。

　　聯合用藥的指征

　　①病原菌未明的嚴重感染;

　　②單一抗菌藥物不能控制的嚴重混合感染

　　③單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內膜炎或敗血癥;

　　④長期用藥細菌有可能產生耐藥者

　　⑤臨床感染一般用二藥聯用即可，常不必要三藥聯用或四藥聯用。

　　聯合用藥可能產生結果

　　兩種抗菌藥聯合應用可獲得無關、相加、協同和拮抗等四種效果。抗菌藥物依其作用性質可分為四大類：一類為繁殖期殺菌，如青霉素類、;二類為靜止期殺菌，如氨基甙類、多粘菌素等，它們對靜止期、繁殖期細菌均有殺滅作用;三類為速效抑菌，如四環素類、氯霉素類與大環內酯類抗生素;四類為慢效抑菌劑，如磺胺類等。

　　第一類和第二類合用常可獲得協同作用，例如青霉素與鏈霉素或慶大霉素合用治療腸球菌心內膜炎;青霉素破壞細菌細胞壁的完整性，有利于氨基甙類抗生素進入細胞內發揮作用。

　　第一類與第三類合用可能出現拮抗作用。例如青霉素類與氯霉素或四環素類合用。由于后二藥使蛋白質合成迅速被抑制，細菌處于靜止狀態，致使繁殖期殺菌的青霉素干擾細胞壁合成的作用不能充分發揮，使其抗菌活性減弱。

　　第二類和第三類合用可獲得增強或相加作用。

　　第四類慢效抑菌藥與第一類可以合用。例如，治療流行性腦膜炎時，青霉素可以和磺胺嘧啶合用而提高療效。

　　例1：下列聯合用藥中不合理的是[X型題]

　　A青霉素+鏈霉素 B紅霉素+氯霉素 C青霉素+紅霉素

　　D紅霉素+林可霉素 E慶大霉素+羧芐西林

　　參考答案 BCD

　　例2：細菌對β-內酰胺類抗生素產生耐藥性的機制是[X型題]

　　A細菌產生β-內酰胺酶水解藥物

　　B細菌產生β-內酰胺酶與藥物牢固結合

　　C PBPs與抗生素親和力降低

　　D細菌的細胞壁或外膜通透性改變

　　參考答案 ABCD

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