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第二十一章 抗病原微生物藥物概論

　　化學治療(化療)：對細菌和其他微生物、寄生蟲及癌細胞所致疾病的藥物治療。

　　化療指數：LD50/ED50

　　抗微生物藥：對病原微生物有抑制或殺滅作用，用于防治病原微生物感染性疾病的藥物。

　　包括：1、抗生素★：某些微生物產生的代謝物質，對另一些微生物有抑制生長或殺滅作用

　　2、 抗真菌藥;3、抗病毒藥

　　★抗菌藥物作用機制：

　　1、干擾細菌細胞壁合成：革蘭陽性細菌細胞壁主要由粘肽構成，β-內酰胺類抗生素能抑制轉肽酶的作用，阻礙粘肽合成，致使細胞壁缺損，菌體內的高滲透壓使水分內滲，細菌腫脹、變形，加之細菌胞壁自溶酶活性被激活，細菌最終破裂溶解而死亡。

　　2、增加細菌胞漿膜的通透性：多粘菌素類能選擇性地與細菌胞漿膜中的磷脂結合;制霉菌素、兩性霉素B和咪唑類藥物能與真菌胞漿膜中麥角固醇類結合，使胞漿膜受損，膜通透性增加，菌體內物質外漏造成細菌死亡。

　　3、抑制細菌蛋白質合成：部分抗菌藥對細菌核糖體有高度選擇性，能抑制細菌70S核糖體和蛋白質合成，進而產生抑菌或殺菌作用。

　　4、抗葉酸代謝：有些細菌必須自身合成葉酸，磺胺類藥和甲氧芐啶通過干擾敏感細菌葉酸合成，從而影響核酸的合成，抑制細菌生長繁殖。

　　5、抑制核酸代謝：利福平特異性地抑制細菌DNA 依賴的RNA 多聚酶，阻礙mRNA 的合成;喹諾酮類抑制DNA 回旋酶，妨礙細菌DNA 的復制，從而達到殺滅細菌的目的。

　　★細菌耐藥性及其產生機制：

　　耐藥性：又稱抗藥性，是指細菌與抗菌藥物反復接觸后對藥物的敏感性降低甚至消失。

　　1.產生滅活酶 (改變藥物結構的酶)：如細菌產生的β-內酰胺酶可以水解破壞青霉素類和頭孢菌素類的抗菌活性結構——β-內酰胺環，使他們失去殺菌活性。

　　革蘭陰性菌產生的鈍化酶▲：①乙酰轉移酶可以使氨基糖苷類的抗菌必需結構-NH2 乙�；�;②磷酸化酶使磷酸接到氨基糖苷類上，而失去對細菌的作用。

　　2.改變靶位結構：抗菌藥物影響細菌生化代謝過程的作用部位又稱靶位。耐藥菌可通過多種途徑達到影響抗菌藥對靶位的作用。如：①降低靶蛋白與抗生素的親合力;②合成新的功能相同但與抗菌藥親合力低的靶蛋白;③產生靶位酶代謝拮抗物(對藥物有拮抗作用的底物)，通過這些方式抵御抗菌藥的作用。

　　3.降低外膜的通透性：耐藥菌這種改變使藥物不易進入靶部位。如革蘭陰性菌外膜孔蛋白的量減少或孔徑減小，使經這些通道進入的物質的量減少。如耐喹諾酮類細菌基因突變，使喹諾酮進入菌體的特異孔道蛋白的表達減少，喹諾酮類不易進入菌體，在菌體內蓄積量減少。

　　4.加強主動流出系統：大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和空腸彎曲桿菌等均有主動流出系統，流出系統可將藥物泵出細菌體。細菌由于加強主動流出系統外排而致耐藥的抗菌藥物有四環素、氯霉素、氟喹諾酮類、大環內酯類和β-內酰胺類。

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