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第二十二章 合成抗菌藥

　　一、 喹諾酮類——殺菌劑

　　第一代(吡哌酸)抗菌作用弱已被淘汰;

　　第二代(諾氟沙星、環丙沙星)抗菌譜窄，主要對革蘭陰性菌有效，多用于泌尿道及消化道呼吸道感染，現已少用。

　　第三代(左氧氟沙星、司帕沙星)對大腸桿菌、變形桿菌、傷寒桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬等革蘭陰性菌的作用進一步增強外，對銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌等革蘭氏陽性球菌、衣原體、支原體、軍團菌及結核桿菌都有效。

　　第四代的抗菌譜進一步擴大，對部分厭氧菌，革蘭陽性菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性明顯提高，并具有明顯抗菌后效應。

　　體內過程

　　1. 吸收 大部分品種口服吸收迅速而完全。喹諾酮類可鰲合鈣、鎂、鋁、鋅離子等，因而不能與含有這些離子的食品和藥物同服。

　　2. 分布 血漿蛋白結合率低，組織和體液中分布廣泛，培氟沙星、氧氟沙星和環丙沙星可通過正常或炎癥腦膜進入腦脊液達到有效治療濃度。

　　3. 代謝與排泄 少量在肝臟代謝或經糞便排出，大多數主要是以原形經腎臟排出。可在尿中長時間維持殺菌水平。氧氟沙星和環丙沙星在膽汁中的濃度可遠遠超過血藥濃度。

　　▲抗菌機制：抑制細菌的DNA回旋酶(DNA gyrase)，阻礙細菌DNA合成，最終導致細菌死亡。

　　▲耐藥性： 其耐藥性是由于gyrA基因突變導致DNA回旋酶A亞基與藥物的親和力下降。

　　本類藥物之間有交叉耐藥性。臨床常見的耐藥菌包括銅綠假單胞菌、腸球菌和金黃色葡萄球菌等。

　　▲【臨床應用】

　　1. 泌尿生殖道感染：多種細菌引起的單純性、復雜性尿路感染、細菌性前列腺炎、尿道炎和宮頸炎。

　　2. 腸道感染: 多種細菌導致的腹瀉、胃腸炎和細菌性痢疾。

　　3. 呼吸道感染: 常用于肺炎鏈球苗、流感嗜血桿菌引起的支氣管炎和鼻竇炎。左氧氟沙星可有效治療肺炎鏈球菌、肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌屬或肺炎支原體引起的肺炎。

　　4. 骨骼系統感染: 包括革蘭氏陰性桿菌所致骨髓炎和骨關節感染。

　　5. 皮膚軟組織感染: 包括革蘭氏陰性桿菌所致五官科和外科傷口感染。

　　6. 其他: 培氟沙星治療化膿性腦膜炎和由克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬所致的敗血癥。

　　【不良反應】較輕

　　1. 胃腸道反應: 最常見味覺異常、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及便秘等，常與劑量有關。

　　2. 神經系統反應: 表現為頭昏、頭痛、失眠、眩暈及情緒不安等，以失眠最多見。不宜用于有中樞神經系統疾病或病史(尤其是有癲癇病史)的患者。

　　3. 過敏反應 ：血管神經性水腫、皮膚瘙癢、皮疹等過敏癥狀;偶見過敏性休克，個別出現光敏性皮炎。

　　4. ▲軟骨損害: 兒童用藥后可出現關節疼痛和水腫，故不宜用于兒童和孕婦。

　　常用喹諾酮類藥物:

　　環丙沙星(環丙氟哌酸)

　　應用：泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、耳鼻喉及眼部感染。

　　為治療結核病的二線藥物

　　★左氧氟沙星(可樂必妥)為氧氟沙星的左旋體

　　特點：抗菌作用強;不良反應是目前氟喹諾酮類中最小者，主要為胃腸道反應。

　　應用: 敏感菌引起的各種感染

　　二、磺胺類藥

　　體內過程

　　1. 吸收 用于全身性感染類的磺胺藥口服吸收快而完全，用于腸道感染類口服不吸收，在腸內保持高濃度。

　　2. 分布 吸收后廣泛分市于全身各細胞及體液中。

　　3. 代謝 主要在肝臟經乙酰化代謝為無活性代謝產物，其代謝產物在中性或酸性環境下易析出結晶而損傷腎臟。▲

　　4. 排泄 主要以原型及其代謝產物由腎臟排出。口服難吸收磺胺藥主要經腸道排出。

　　抗菌作用 ：廣譜抑菌劑。對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有良好抗菌活性。磺胺米隆和磺胺嘧啶銀鹽對銅綠假單胞菌有效;對病毒、立克次體、支原體螺旋體無效。

　　★抗菌機制：磺胺藥的化學結構與氨苯甲酸(PABA)極其相似，與PABA競爭性抑制二氫葉酸合成酶，阻礙二氫葉酸的形成，從而影響核酸的合成，最終抑制細菌的生長繁殖。

　　應用注意：

　　①PABA對二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺藥大5000-15000倍，故使用磺胺藥時，必須用足夠的劑量和療程，首劑加倍量，使血藥濃度迅速達到有效抑菌濃度。

　　②膿液及壞死組織中含有大量的PABA，可減弱磺胺藥的抗菌作用，故用于局部感染時應先清創排膿;

　　③局麻藥普魯卡因體內分解產生PABA、酵母片和中藥神曲內含PABA，減弱磺胺的療效，故不宜同用。

　　常用藥物

　　▲磺胺異噁唑(菌得清)：泌尿道感染

　　★磺胺嘧啶(SD,磺胺噠嗪)：防治“流腦” ，泌尿道感染等。

　　▲ 磺胺甲噁唑 (新諾明)：①泌尿道感染;②呼吸道感染;③其他：中耳炎、支原體感染和傷寒等。

　　▲ 磺胺米隆(甲磺滅膿): 燒傷或大面積創傷后的感染( 外用)

　　▲ 磺胺嘧啶銀(燒傷寧): 燒傷或燙傷創面感染 ( 外用)

　　【不良反應】

　　1. 腎損害 結晶尿、血尿、管型尿，以SD常見。同服碳酸氫鈉堿化尿液和適當增加飲水。

　　2. 過敏反應 常見皮疹、藥熱、多形性紅斑、血管神經性水腫等，局部用藥易發生，在服用長效制劑時更常見。用藥前詢問過敏史。

　　3. 血液系統反應 可見粒細胞減少和血小板減少;6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏的患者易引起溶血性貧血。

　　4. 肝損害 可出現黃疸、肝功能減退，嚴重者可發生急性肝壞死。肝功能損害者應避免使用。

　　5. 其他 惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、嗜睡等

　　三、▲ 甲氧芐啶(TMP)

　　抗菌作用： 抗菌譜與磺胺類相似，但抗菌作用較強。

　　★抗菌機制：抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原成四氫葉酸，因而阻礙了葉酸的代謝和利用。

　　★ TMP與磺胺藥合用，可使細菌的葉酸代謝受到雙重阻斷,使磺胺藥的抗菌作用增強數倍至數十倍，甚至出現殺菌作用，并延緩耐藥性的產生。此外，還可增強其他抗生素(如四環素、慶大霉素、紅霉素等)的抗菌作用。

　　【臨床應用】很少單用;常與SMZ或SD等磺胺藥合用或制成復方制劑用于呼吸道、泌尿生殖道、胃腸道感染，敗血癥、腦膜炎、傷寒、副傷寒等

　　【不良反應】惡心、過敏性皮疹等;大劑量長期用藥或原有葉酸缺乏，可出現白細胞減少、血小板減少、巨幼紅細胞性貧血;嚴重肝、腎功能不良、骨髓造血功能不全者、孕婦、新生兒不宜使用。

　　四、硝咪唑類

　　▲甲硝唑(滅滴靈)

　　作用：抗厭氧菌抑制(DNA合成)，脆弱類桿菌，抗破傷風梭菌、滴蟲和阿米巴原蟲作用。

　　應用：▲①厭氧菌引起的各種感染，如口腔、腹腔、女性生殖道、下呼吸道、骨和關節感染;②幽門螺桿菌所致的消化性潰瘍;③滴蟲和阿米巴原蟲所致的相關感染

　　不良反應有胃腸道反應、過敏反應和外周神經炎等。

　　同類藥物替硝唑比甲硝唑更易透入細菌內，作用更強，副作用更小。

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