八、片劑制備中可能發生的問題及原因分析【掌】

　　三原因：可從輔料、顆粒、設備三方面的原因分析

　　1.裂片和頂裂

　　片劑發生裂開的現象叫做裂片，如果裂開的位置發生在藥片的上部(或下部)，習慣上稱為頂裂，它是裂片的一種常見形式。壓力分布的不均勻以及由此而帶來的彈性復原率的不同，是造成裂片的主要原因。另外，顆粒中細粉太多、顆粒過干、粘合劑粘性較弱或用量不足、片劑過厚以及加壓過快也可造成裂片。

　　由此可見，解決裂片問題的關鍵是換用彈性小、塑性大的輔料，從整體上降低物料的彈性復原率。其次依據問題采用相應方法解決。

　　2.松片

　　片劑硬度不夠，稍加觸動即散碎的現象稱為松片。影響片劑成型的因素，都直接決定了片劑的硬度，亦即決定了片劑是否會松片。

　　3.粘沖

　　片劑的表面被沖頭粘去一薄層或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的現象，一般即為粘沖;造成粘沖或粘模的主要原因有：顆粒不夠干燥、物料較易吸濕、潤滑劑選用不當或用量不足、沖頭表面銹蝕或刻字粗糙不光等，應根據實際情況，查找原因予以解決。

　　4.片重差異超限

　　即片劑的重量超出藥典規定的片重差異允許范圍，產生的原因及解決辦法是：

　　①顆粒流動性不好，應重新制粒或加入較好的助流劑如微粉硅膠等，改善顆粒流動性;

　　②顆粒內的細粉太多或顆粒的大小相差懸殊，應除去過多的細粉或重新制粒;

　　③加料斗內的顆粒時多時少，造成加料的重量波動也會引起片重差異超限，所以應保持加料斗內始終有l/3量以上的顆粒;

　　④沖頭與模孔吻合性不好，例如下沖外周與模孔壁之間漏下較多藥粉，致使下沖發生“澀沖”現象，必然造成物料填充不足，對此應更換沖頭、模圈。

　　5.崩解遲緩

　　(1)崩解機理簡介

　　①形成溶蝕性孔洞機理 片劑中含有的可溶性成分遇水后迅速溶解，形成溶蝕性孔洞。②固體橋斷裂機理

　　水分滲透片劑后，“固體橋”溶解，結合力消失。

　　③產氣機理 含有泡騰崩解劑的片劑遇水后產生CO2氣體。

　　④吸水膨脹機理 崩解劑吸水膨脹，體積增大，破壞片劑的結合力。

　　⑤濕潤熱機理 片劑吸水濕潤產生濕潤熱，是片劑中的空氣膨脹。

　　(2)影響崩解的因素

　　①原輔料的可壓性：可壓性強片劑的孔隙率較小，透入水量少，崩解較慢。

　　②顆粒硬度：硬度小易受壓碎片劑孔隙率和孔隙徑R均小，透入水量少，崩解較慢。

　　③壓片力：壓力愈大片劑孔隙率及孔隙徑R較小，透入水量和距離L均小，崩解較慢。

　　④表面活性劑：當接觸角θ大于90度時，cosθ為負值，水分不能透人到片劑的孔隙中，即片劑不能被水所濕潤，難以崩解。加入表面活性劑，改善其潤濕性，降低其接觸角θ，使cosθ值增大加快片劑的崩解。但易被水濕潤的藥(θ較小)，加入表面活性劑，降低了液體的表面張力r，不利于水分的透入，因此，不是任何片劑加人表面活性劑都能加速其崩解。

　　⑤潤滑劑：疏水性滑潤劑使接觸角θ增大，水分難以透入，造成崩解遲緩。

　　⑥粘合劑：粘合力大，崩解時間越長。粘度強弱順序：動物膠(如明膠)>樹膠(如阿拉伯膠)>糖漿>淀粉漿。

　　⑦崩解劑：低取代羥丙基纖維素(L-HPC)和羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)的崩解效果較好。

　　⑧片劑貯存條件：貯存環境的溫度、濕度影響，即片劑緩緩的吸濕，使崩解劑無法發揮其崩解作用，片劑的崩解因此而變得比較遲緩。

　　6.溶出超限

　　片劑在規定的時間內未能溶解出規定量的藥物，即為溶出超限或稱溶出度不合格，因片劑口服后，必須經過崩解、溶出、吸收等過程，任何一環發生問題都將影響藥物療效。對于片劑和多數固體劑型來說，Noyes—Whitney方程說明了藥物溶出的規律：

　　dC/dt=kSCs

　　dC/dt為溶出速度;k為溶出速度常數;s為溶出質點暴露于介質的表面積;Cs為藥溶解度。此式表明，藥物從固體劑型中的溶出速度與K、S、Cs成正比。

　　2.改善固體藥劑中藥物溶出速度的方法

　　1)制成藥物的微粉藥物微粉化處理，增加表面積S。

　　2)制備研磨混合物藥物與水溶性輔料共同研磨，防止藥物細小粒子的聚集。

　　3)制成固體分散體選用水溶性的高分子載體，使藥物以分子、離子形式分散在其中。

　　4)制成吸附于“載體”的混合物將難溶性藥物先溶于能與水混溶的無毒溶劑中，再用多孔性載體將其吸附，藥物以分子狀態存在于載體中。

　　7.片劑含量不均勻

　　小劑量的藥，混合不均勻和可溶性成份的遷移是片劑含量均勻度不合格的兩個主要原因。尤其當片劑含有可溶性色素，色素遷移到顆粒的外表面，形成“色斑”。片劑含量不均勻的原因1)片重差異過大2)混合不均勻3)可溶性成分在顆粒之間的遷移

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