執業藥師藥理學知識點：干擾核酸生物合成藥

　　本類藥物一般為周期特異性藥物，化學結構與細胞生長繁殖所必需的物質如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似，能競爭性地拮抗相關的物質代謝，干擾DNA的正常生物合成過程;也可作為偽底物摻入，使合成的核酸失去功能，因此也稱為抗代謝藥。這類藥物主要作用于細胞周期中的DNA合成期。

　　甲氨蝶呤

　　【體內過程】甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)口服吸收良好，但常規為靜脈給藥。體內主要分布于肝臟、腎臟和骨髓，血漿蛋白結合率約50%。大部分以原形經腎排出，少量可經膽管從糞便排出。

　　【藥理作用】本品與二氫葉酸還原酶有極高的親和力和抑制力，抑制二氫葉酸還原，使嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的合成停止，因此導致核酸合成障礙。本藥主要干擾DNA復制，高濃度下也干擾RNA轉錄。本品抗瘤譜狹窄，主要作用于細胞周期S期，屬于周期特異性藥物。

　　【臨床應用】用于急性白血病，對絨毛膜上皮癌也有較好療效，也可用于乳腺癌、膀胱癌、睪丸癌、頭頸部腫瘤等。臨床常大劑量使用甲氨蝶呤時，為保護正常的骨髓細胞，可補充甲酰四氫葉酸鈣作為救援劑，以提高療效、減輕骨髓毒性。

　　【不良反應】主要為骨髓和消化道毒性。骨髓抑制主要表現為白細胞減少，對血小板也有一定影響，嚴重時全血常規下降。消化道反應主要為口腔炎、胃炎、腹瀉和便血。其他有脫發、皮炎、間質性肺炎、腎毒性、流產、畸胎等。長期用藥可引起肝腎損害。

　　氟尿嘧啶

　　【體內過程】氟尿嘧啶(Fluorouracil，5-FU)口服吸收不規則也不完全，生物利用度低，故需靜注或靜滴給藥。靜注后迅速分布到全身各組織，易通過血腦屏障。主要在肝代謝滅活后排出。

　　【藥理作用】本品在體內經活化生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5F-dUMP)后，可抑制胸苷酸合成酶，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA復制障礙。本品也可代謝成為5一氟尿嘧啶核苷，作為偽代謝物形式摻入到RNA中，影響RNA功能和蛋白質合成。氟尿嘧啶主要作用于s期，但對其他期的細胞亦有作用。

　　【臨床應用】主要用于消化道腫瘤如胃癌、腸癌、肝癌等，對其他實體瘤Rn：孚L腺癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌等也有效。但常與其他藥物合并進行聯合化療。

　　【不良反應】不良反應出現晚，常在用藥幾天后才表現。常見消化道黏膜潰瘍，以及惡心、嘔吐、腹瀉等，此外有脫發及骨髓抑制引起白血病和血小板數下降。其他不良反應還有指甲變化、皮炎、皮膚色素沉著和萎縮、急性和慢性結合膜炎、心肌缺血、肝損害等。消化道的損害如全消化道黏膜潰瘍可導致暴發性腹瀉、消化道出血引起休克和死亡。

　　巰嘌呤

　　【體內過程】巰嘌呤(Mercaptopurine，6-MP)口服吸收不完全，在肝臟有首過消除，口服生物利用度約5%～37%，個體差異大。靜注血漿半衰期約50min。主要在肝代謝，少部分以原形由尿排出。

　　【藥理作用】本品為嘌呤類拮抗劑，在體內被酶催化變成6-巰肌苷酸后，可抑制肌苷酸轉變為腺苷酸和鳥苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成。也可代謝為偽代謝物摻入DNA。巰嘌呤主要影響s期細胞，是周期特異性藥物。

　　【臨床應用】主要用于治療急性白血病，但起效慢。本品對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎有一定療效。對慢性淋巴細胞白血病、霍奇金病等基本無效。本品尚可作為免疫抑制劑用于腎病綜合征、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病以及器官移植。

　　【不良反應】主要毒性為骨髓抑制，但發生比葉酸拮抗劑類緩慢得多。此外，還可產生高尿酸血癥。成人中厭食、惡心或嘔吐的發生率約為25%，胃炎和腹瀉罕見。兒童的消化道反應比成人少見。約1/3成人可發生黃疸。此外可有脫發和致畸胎作用。

　　羥基脲

　　【體內過程】羥基脲(Hydroxycarbamide)口服易吸收，能透過血腦屏障，主要經腎排泄。

　　【藥理作用】羥基脲可抑制核苷二磷酸還原酶，導致核糖核酸還原轉化為脫氧核糖核酸受阻，干擾DNA生物合成。本品選擇性殺滅S期細胞，是周期特異性藥物。本品能使細胞G1/S期的過渡發生停滯，導致細胞集中于G1期，增加放療的敏感性。

　　【臨床應用】主要用于治療慢性粒細胞性白血病、真性紅細胞增多、原發性血小板增多、頭頸癌、卵巢癌等。對潰瘍性鼻咽癌，可使細胞同步化，增強放療的療效。本品對銀屑病也有效。

　　【不良反應】主要為骨髓抑制，停藥后血常規可恢復。其他有消化道反應、皮膚反應、肝腎功能受損、肺水腫、中樞神經系統紊亂等。

　　阿糖胞苷

　　【體內過程】阿糖胞苷(Cytarabine，Ara-c)一般靜注或靜滴給藥。給藥后迅速分布于組織。大多數在體內經脫氨基成為無活性的阿糖尿苷后自尿排出。

　　【藥理作用】本品為s期細胞周期特異性藥物。在體內經酶轉化為三磷酸核苷酸后，對DNA多聚酶有強大的抑制作用，從而抑制細胞的DNA復制，最終導致細胞死亡。

　　【臨床應用】本品是治療急性非淋巴細胞性白血病首選藥物，對成人的急性非淋巴細胞白血病特別有效。與其他藥物聯合應用時效果更佳。本品亦聯合應用于非霍奇金淋巴肉瘤以及急性淋巴細胞白血病的復發。對皰疹病毒感染也有一定療效。

　　【不良反應】不良反應主要為骨髓抑制。此外，可出現惡心、嘔吐、口腔潰瘍、血栓靜脈炎和肝功能受損。

　　替加氟

　　替加氟(Tegafur)為氟尿嘧啶的四氫呋喃衍生物，需在體內經肝藥酶作用緩慢轉變為氟尿嘧啶而起作用。因此，作用、用途與氟尿嘧啶相同。用于治療各種腫瘤，且主要用于乳腺癌、胃腸道癌以及肝癌。骨髓抑制作用較氟尿嘧啶輕，但神經毒性較大，常出現精神狀態改變和小腦性共濟失調。消化道反應與氟尿嘧啶相似。