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　　第四章　合成抗菌藥

　　抑制或殺滅病源性微生物

　　喹諾酮類 、磺胺類

　　第一節(jié)　喹諾酮類抗菌藥

　　一、結(jié)構(gòu)分類及發(fā)展概況

　　一個(gè)通式，三個(gè)階段，三種結(jié)構(gòu)類型

　　1.萘啶羧酸類

　　B: 吡啶環(huán)

　　代表藥：依諾沙星

　　考綱：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與用途

　　2.吡啶并嘧啶羧酸類

　　B：嘧啶環(huán)

　　代表藥：吡哌酸

　　3.喹啉羧酸類

　　B：苯環(huán)　第三階段

　　二、喹諾酮藥物的構(gòu)效關(guān)系

　　(1)A環(huán)是必需的藥效團(tuán)

　　(2)B環(huán)可以是苯、吡啶、嘧啶

　　(3)1位的取代基是乙基或環(huán)丙基(后者活性強(qiáng))

　　(4)3位羧基和4位酮基基本藥效團(tuán)

　　(5)5位 氨基可提高吸收能力或組織分布

　　(6)6位F取代,改善對(duì)細(xì)胞的通透性

　　(7)7位引入雜環(huán),增強(qiáng)抗菌活性，哌嗪最好

　　(8)8位以氟、甲氧基 或與1位成環(huán)，增強(qiáng)活性

　　8位氟有光毒性(4毒性)

　　三、重點(diǎn)藥物

　　1.諾氟沙星

　　理化性質(zhì)和毒性：

　　喹諾酮藥物共同性質(zhì)

　　(1)3位羧基和4位酮基易和金屬離子形成螯合物，降低活性，不易和富鈣、鐵的食物藥品同服，婦女老人兒童

　　(2)室溫相對(duì)穩(wěn)定，光照3位脫羧，7位哌嗪分解

　　(3)酸堿兩性 (羧基， 哌嗪)在酸堿中均溶解

　　2.鹽酸環(huán)丙沙星

　　化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸

　　其他同諾氟沙星

　　3.左氧氟沙星

　　特點(diǎn)：活性好、水溶性好、毒副作用最小

　　化學(xué)名：(S)-()9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de] [1，4] 苯并嗪-6-羧酸

　　3位手性碳

　　補(bǔ)充手性藥物的基本知識(shí)：藥物分子的手性和手性藥物

　　凡是連有4個(gè)不同的原子或基團(tuán)的碳原子稱為

　　手性碳原子，具手性原子的稱手性藥物

　　當(dāng)藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心后，得到一對(duì)互為實(shí)物與鏡象的對(duì)映異構(gòu)體(R構(gòu)型、S構(gòu)型)

　　四個(gè)基本概念：

　　1.構(gòu)型：R、S(氨基酸、糖等習(xí)慣用D、L);

　　Cl，S，F(xiàn)，O，N，C，H第一個(gè)原子相同時(shí)比第二個(gè)

　　2.旋光性:(+)右旋、()左旋、(±)消旋;

　　手性藥物都具有旋光性：偏振光的振動(dòng)面習(xí)慣稱為偏振面。用旋光儀測(cè)定，當(dāng)平面偏振光通過(guò)手性藥物溶液后，偏振面的方向就被旋轉(zhuǎn)了一個(gè)角度(左旋或右旋)，稱為旋光性。

　　3.一對(duì)對(duì)映體等量的混合物稱外消旋體;

　　4.分子中有對(duì)稱面的稱內(nèi)消旋體;

　　對(duì)考試的要求：有手性中心的藥物，具有對(duì)映異構(gòu)體，不同異構(gòu)體的活性、代謝和毒性都有一定差異。

　　左氧氟沙星：

　　化學(xué)名：(S)-()9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de] [1，4] 苯并嗪-6-羧酸

　　五、喹諾酮藥物代謝特點(diǎn)：3代謝

　　補(bǔ)充基本知識(shí)：

　　藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的關(guān)系

　　定義：在酶的作用下，將藥物轉(zhuǎn)變成極性分子，再排出體外的過(guò)程，稱為藥物代謝。

　　重要性：闡明藥理作用特點(diǎn)、作用時(shí)程、產(chǎn)生毒副作用的原因

　　藥物代謝分類，分兩相

　　Ⅰ相：官能團(tuán)的反應(yīng)

　　藥物分子通過(guò)氧化、還原、水解轉(zhuǎn)變成極性分子(羥基、羧基、巰基、氨基等)

　　Ⅱ相：結(jié)合反應(yīng)

　　Ⅰ相的產(chǎn)物與體內(nèi)內(nèi)源性分子(葡萄糖醛酸、硫酸、 甘氨酸、谷胱甘肽)共價(jià)鍵結(jié)合生成水溶性的物質(zhì)，排出體外。

　　可結(jié)合的原子O、N、S、C

　　喹諾酮藥物代謝特點(diǎn)：3代謝

　　1.3位羧基與葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)

　　2.哌嗪3'位氧化成羥基，進(jìn)一步氧化成酮

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