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第十章 黏膜免疫

　　黏膜免疫系統(Mucosal immune system,MIS)是指廣泛分布于呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道黏膜下及一些外分泌腺體處的淋巴組織，是執行局部特異性免疫功能的主要場所。

　　1簡介

　　黏膜免疫系統是機體整個免疫網絡的重要組成部分，又是具有獨特結構和功能的獨立免疫體系，它在抵抗感染方面起著極其重要的作用，黏膜表面與外界抗原(比如食物、共生菌、有害病原體等)直接接觸，是機體抵抗感染的第一道防線。而且，實驗證明，通過黏膜免疫后，黏膜局部的抗體比血清抗體出現的早、效價高且維持時間長。黏膜免疫系統構成了機體的第一道防線，它可以將外來病原微生物或其他外來抗原在侵入機體組織之前被消滅，不至于對機體組織造成損傷。現將動物黏膜免疫系統作一簡要概述，錯誤和不足之處請讀者指正。

　　2構成與功能

　　黏膜免疫系統由腸黏膜相關淋巴組織(GALT)、支氣管黏膜相關淋巴組織(BALT)、眼結膜相關淋巴組織(CALT)和泌尿生殖道黏膜相關淋巴組織(UALT)四部分構成，它們在抗病毒免疫反應中起著非常重要的作用。

　　黏膜免疫系統主要由黏膜結合淋巴組織(MALT)構成。所謂黏膜結合淋巴組織，即沿著呼吸道、消化道、泌尿生殖道黏膜上皮及某些外分泌腺(哈德氏腺、胰腺、乳腺、淚道、唾液腺分泌管等)分布并廣泛存在于上皮下的淋巴組織，是黏膜接觸并攝取抗原和最初免疫應答產生的部位。黏膜免疫系統擔負著哨兵的責任，區分無害與有害以決定是放過去(耐受)還是攔下來(免疫反應)。黏膜免疫系統主要是通過產生分泌型IgA(sIgA)和IgM發揮作用， sIgA可以阻止微生物在黏膜上皮層駐扎繁殖，禁止它們進入上皮層。特殊的位置、極其重要的作用使黏膜免疫系統形成與外周免疫系統迥然不同的解剖學結構、淋巴細胞和免疫反應分子機制。從數量上說，黏膜免疫系統是免疫系統中最大的，這里淋巴細胞的數量比其他部分的總和還要多，60%T細胞的工作崗位在黏膜。

　　3解剖學性質

　　黏膜免疫系統的淋巴組織有兩個基本特征：一是接近抗原，二是誘導和效應位點的區域化，以消化道相關淋巴組織(GALT)為例：消化道相關淋巴組織由Peyer結(PP)、腸系膜淋巴結(MLN)以及分散在黏膜固有層(LP)和腸上皮中的大量淋巴細胞組成。PP中有明確的T細胞區和B細胞區，是典型的二級淋巴器官，位于小腸系膜的對側，與腸腔僅隔一層立方上皮細胞。這層上皮細胞被稱為濾泡相關上皮，之中除了普通的腸細胞、各種類型的淋巴細胞外，還有一種特殊的上皮細胞(M細胞)，負責攝取和轉運抗原。腸系膜淋巴結也是二級淋巴器官，與PP通過淋巴管道相連，又經胸導管外通血液，是黏膜與外周免疫系統的中轉站。

　　腸腔抗原被M細胞攝取運送到Peyer結(PP)，經抗原遞呈細胞(APC)加工并遞呈給T細胞，淋巴濾泡被激活，產生致敏的T、B淋巴細胞和記憶型T、B淋巴細胞;致敏的T、B淋巴細胞經腸系膜淋巴集結進入血液，通過血液循環大部分被帶到黏膜固有層，少部分進入其他外分泌組織。

　　如果說Peyer和腸系膜淋巴結(MLN)是誘導位點，那么黏膜固有層和腸黏膜上皮中的淋巴細胞就是局部免疫的效應位點。淋巴固有層中有免疫系統中的大多數成分：大量的B細胞、漿細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和T細胞。腸上皮細胞中總細胞數的15%是淋巴細胞，淋巴細胞的90%是T細胞。腸上皮淋巴細胞是離抗原最近的淋巴細胞群。

　　局部黏膜免疫的誘導位點

　　誘導部位為首次接觸抗原并誘導起始反應的部位，主要有一些黏膜相關的淋巴組織，包括腸道相關淋巴組織、支氣管相關淋巴組織和近幾年發現的眼結膜相關淋巴組織或微褶細胞(M細胞)等具有生發中心的上皮淋巴組織。當病原體與之接觸，即被攝取，誘導T細胞和B細胞反應。在IgA的誘導位點可以出現所有的免疫活性細胞,如CD4+、Th細胞、CD8+、CTLs、B細胞和輔助細胞。這些細胞調節抗原特異性效應細胞的產生，參與黏膜表面的體液免疫和細胞免疫。

　　局部黏膜免疫的效應位點

　　局部黏膜免疫的效應部位包括腸道、呼吸道、生殖道等黏膜的固有層及一些腺體如乳腺和淚腺等。已知人類淚腺中85%的抗體為sIgA。禽類特有的哈德氏腺是一個局部免疫器官。腸道黏膜固有層是最大的黏膜效應位點, ，可分離到大量的IgA型漿細胞。其主要細胞成分為淋巴細胞，其中B細胞占20%～40%，T細胞占40%～60%，巨噬細胞占10%,嗜酸性粒細胞占5%，T細胞大部分為CD3+、CD4+、CD8-，起促進免疫的功能。約1/3的T細胞是CD3+、CD4-、CD8+，起細胞毒性作用。

　　在抗原刺激IgA誘導部位之后，黏膜結合淋巴組織內的B細胞和T細胞被致敏，致敏的T細胞和B細胞通過淋巴管離開黏膜結合淋巴組織，并通過胸導管進入血液循環，之后進入效應部位。在這里B細胞定居下來，并在抗原、T細胞及細胞因子的刺激下增殖變成成熟的IgA漿細胞，并分泌IgA。

　　4黏膜免疫系統的體液免疫

　　體液免疫是黏膜免疫效應的主要過程，即產生分泌型免疫球蛋白A(sIgA)。據研究，人體每天分泌sIgA的量約為30～60mg/kg，超過其它免疫球蛋白的量。

　　IgA在漿細胞產生后，由J-鏈(含胱氨酸較多的酸性蛋白)連接成雙聚體分泌出來。當IgA通過黏膜或漿膜上皮細胞向外分泌時，與上皮細胞產生的分泌片段連接成完整的sIgA，釋放到分泌液中，與上皮細胞緊密連接在一起，分布在黏膜或漿膜表面發揮免疫作用。由于外分泌液中sIgA含量多，又不容易被蛋白酶破壞，故成為抗感染、抗過敏的一道主要屏障。其綜合功能機制歸納如下：

　　(1)阻抑粘附　sIgA可阻止病原微生物粘附于黏膜上皮細胞表面，其作用可能是：①sIgA使病原微生物發生凝集，喪失活動能力而不能粘附于黏膜上皮細胞; ②sIgA與微生物結合后，阻斷了微生物表面的特異結合點，因而喪失結合能力;;③sIgA與病原微生物抗原結合成復合物，從而刺激消化道、呼吸道等黏膜的杯狀細胞分泌大量粘液，“沖洗”黏膜上皮，妨礙微生物粘附。

　　(2)免疫排除作用　sIgA對由食物攝入或空氣吸入的某些抗原物質具有封閉作用，使這些抗原游離于分泌物，便于排除，或使抗原物質局限于黏膜表面，不致進入機體，從而避免某些過敏反應的發生(如食物過敏反應)。

　　(3)溶解細菌　不論血清型IgA或sIgA均無直接殺菌作用，但可與溶菌酶、補體共同作用，引起細菌溶解。

　　(4)中和病毒　存在于黏膜局部的特異性sIgA不需要補體的參與，即能中和消化道、呼吸道等部位的病毒，使其不能吸附于易感細胞上。

　　(5)介導ADCC作用　小腸淋巴細胞表達IgA的FcR，它們屬于由IgA介導ADCC作用的淋巴細胞，但這種效應也可能導致上皮細胞損傷。

　　5黏膜免疫系統的細胞免疫

　　黏膜免疫系統的細胞免疫包括上皮淋巴細胞、黏膜固有層免疫細胞、T細胞及K細胞免疫等。上皮內淋巴細胞(IEL)是體內最大的淋巴細胞群。由于離腸腔很近而成為黏膜免疫系統中首先與細菌、食物抗原接觸的部位。IEL中，90%是CD3+T細胞，少于6%是分泌抗體的B細胞，此外還存在極少量的非T非B的裸細胞(naked cell)。IEL的主要功能是宿主對病原體入侵及上皮細胞變性作出快速反應機制的溶細胞活動。IEL因其可產生與Th1、Th2功能相關的因子。因此，具有調節其它淋巴細胞和上皮細胞的功能。IEL還具有對食物抗原耐受和刺激上皮細胞更新功能。

　　6雞的支氣管黏膜相關淋巴組織(BALT)

　　雞的支氣管黏膜相關淋巴組織(BALT)分布在次級支氣管及其末端開口處，火雞的支氣管黏膜相關淋巴組織分布在初級支氣管和次級支氣管交界處。禽類的支氣管黏膜相關淋巴組織為缺少纖毛、有不規則微絨毛的扁平上皮細胞，其表面有深凹陷，胞漿內溶酶體和內質網較少。淋巴組織的淋巴小結體積與數量與日齡有關。

　　7眼結膜相關淋巴組織(CALT)

　　近年來，人們開始對眼結膜相關淋巴組織進行研究，對兔、豬、火雞和雞的眼結膜研究表明，這些動物的眼結膜上有眼結膜相關淋巴組織，CALT主要集中在下眼瞼結膜穹隆處，上眼瞼也有CALT，但淋巴小結數量少且分散，主要集中在鼻淚管周圍，CALT結構與GACT和BACT極為相似。研究表明，CALT是眼區重要的免疫應答組織之一，協同哈德氏腺完成獨特的局部免疫功能，同時參與全身免疫應答的調控。

　　8黏膜淋巴細胞的歸巢性

　　1964年James Gowans發現在黏膜致敏活化的淋巴細胞經胸導管、血液又落戶于黏膜部位發揮針對同一抗原的免疫反應發揮作用，而外周組織中活化的淋巴細胞就不會進入黏膜。這種現象的一個好處是在黏膜某一處致敏的淋巴細胞可以傳播到黏膜組織的各個部位，稱之為“common mucosal system”現象。例如，在人體細菌性抗原從腸道吸收后可以在乳腺產生特異性抗細菌性IgA，在支氣管致敏的細胞可以游走至腸黏膜固有層，鼻咽部暴露于某抗原可以同時在直腸、呼吸道、陰道產生IgA和IgG，據此有人就把從IgA誘導部位(BALT或GALT)到黏膜效應部位(呼吸道、消化道、泌尿生殖道的固有層和分泌腺體)這一系統稱為共同黏膜免疫系統。共同黏膜免疫系統內特殊部位的細胞因子、誘導細胞、效應細胞調節免疫反應的機理，尚未完全搞清楚。所以要想引起黏膜保護反應，必須經黏膜途徑免疫，皮下注射、肌肉注射多無效。

　　9黏膜免疫系統的應用

　　動物機體黏膜系統的體液免疫和細胞免疫在抵抗病原微生物入侵方面均發揮十分重要的作用，黏膜免疫系統的研究不僅為傳統的免疫學增加了內容，也為很多疾病的致病機理、病原與宿主的關系、疫苗與預防制劑的研究提供了思路與方法。

　　目前，通過黏膜免疫途徑的免疫方法在生產實踐中已被廣泛應用，且有效地預防了一些畜禽傳染病。鼻黏膜給藥進行黏膜免疫簡便易行，藥物經鼻黏膜部豐富的毛細血管吸收后直接進入體循環，可免受胃腸道酶的破壞和肝臟對藥物的消除效應，有利于提高生物利用度和血藥濃度。鼻黏膜用藥可極大地減少藥物用量，也使藥物不良反應的機率大為降低。sIgA可以在高蛋白水解條件下起作用。因此，尤其適合于新城疫、傳染性法氏囊病活疫苗、豬巴士桿菌病活疫苗口服苗等采用滴鼻、點眼、飲水、氣霧等通過呼吸道黏膜、消化道黏膜、眼結膜等的黏膜免疫，從而有效預防一些畜禽傳染病的發生。

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