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第十五章 免疫缺陷病

　　一、概述

　　(一)概念

　　免疫缺陷病(immunodificiency disease, IDD)是免疫系統中任何一個成分的缺失或功能不全而導致免疫功能障礙所引起的疾病。涉及到免疫細胞、免疫分子或信號轉導的缺陷。

　　(二)IDD的分類

　　1. 按發病原因分為：原發性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease, PIDD)繼發性免疫缺陷病(secondary immunodeficiency disease, SIDD)

　　2. 根據累及免疫細胞和成分不同可分為：體液免疫缺陷、細胞免疫缺陷、聯合免疫缺陷、吞噬細胞缺陷和補體缺陷。

　　(三)IDD的一般特征

　　1. 感染 對各種感染的易感性增加是免疫缺陷最主要、最常見、最嚴重的表現和后果，也是患者死亡的主要原因。體液免疫缺陷者感染常由化膿性細菌引起。細胞免疫缺陷者感染則以病毒、真菌、胞內寄生菌及原蟲多見。而且免疫缺陷者常發生條件致病菌的感染。

　　2. 惡性腫瘤 原發性免疫缺陷尤以T細胞免疫缺陷者惡性腫瘤的發病率比正常人群高100~300倍。

　　3. 伴發自身免疫病 免疫缺陷者自身免疫病的發病率高達14%，尤以原發性免疫缺陷者顯著，以系統性全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎和惡性貧血為多見。

　　4. 多系統受累和癥狀多變性。

　　5. 遺傳傾向性 多數原發性免疫缺陷病有遺傳傾向性，約1/3為常染色體遺傳，1/5為性染色體遺傳。15歲以下原發性免疫缺陷病患者80%以上為男性。

　　6. 發病年齡 50%以上原發性免疫缺陷病從嬰幼兒開始發病，年齡越小病情越重，治療難度越大。

　　二、原發性免疫缺陷病

　　PIDD是由于先天性(多為遺傳性)發育缺陷而導致的免疫功能不全。

　　(一)B細胞缺陷性疾病

　　1. 性聯低丙種球蛋白血癥

　　亦稱Bruton低丙種球蛋白血癥，是最常見的先天性B細胞缺陷病，多見于男性嬰幼兒。該病因B細胞的信號轉導分子酪氨酸激酶(Btk)基因缺陷所致。該病特點為血液及淋巴組織中B細胞數目減少或缺失。血清中各類Ig皆很低或測不出，常有結膜、咽、皮膚、中耳、氣管和肺部反復化膿感染。

　　2. 選擇性 IgA缺陷 是最常見的一種選擇性Ig缺陷，常染色體顯性或隱性遺傳。胚胎期風疹病毒感染或接觸藥物亦可引起。本病臨床表現不一，約半數以上無癥狀，一部分偶而出現呼吸道感染和腹瀉，極少數人出現極重的反復感染，并可伴有自身免疫病。

　　3. IgM升高的IgG和IgA缺陷 為性聯遺傳病，其IgM抗體多屬自身抗體，能與自身血細胞反應。

　　(二)T細胞缺陷性疾病

　　1. DiGeorge綜合癥

　　先天性胸腺發育不良，因T細胞不能成熟而致細胞免疫缺陷，本病系由于胚胎期第Ⅲ、Ⅳ咽囊發育障礙所致，所以同時伴有甲狀旁腺、主動脈弓、唇和耳等發育不良，患者對胞內寄生菌、病毒和真菌易感。

　　2. T細胞活化和功能缺陷

　　(三)T細胞和B細胞聯合缺陷性疾病

　　1. 嚴重聯合免疫缺陷癥(severe combined-immunodificiency disease,SCID)

　　SCID是因干細胞分化缺陷而表現T、B細胞減少，體液和細胞免疫均缺陷，出生6個月起發病，對各種類型感染均易感。SCID有性聯隱性和常染色體隱性兩種遺傳方式。SCID可分以下幾種類型：

　　(1)X-性聯重癥聯合免疫缺陷病(X-Linked SCID, XSCID) 為性染色體遺傳缺陷。患兒外周血T細胞和NK細胞減少;B細胞數量正常但缺乏功能，血清Ig低下。發病機制：IL-2受體γ鏈基因突變，γ鏈是多種細胞因子受體共有亞單位。影響信號轉導并使T、B細胞分化、發育、成熟停滯。

　　(2)常染色體隱性遺傳重癥聯合免疫缺陷病

　　1) 酶缺陷引起的SCID 有兩種，一為伴有腺苷酸脫氨酶(ADA)缺陷，另一為嘌呤核苷酸磷酸化酶(PNP)缺陷。由于編碼酶的基因缺陷導致酶缺乏，使有毒的核苷酸代謝產物dATP或dGTP積聚影響淋巴細胞生長發育。

　　2) HLAⅠ類分子表達缺陷引起的SCID 由于TAP基因突變，HLAⅠ類分子難于表

　　達，使CD8+T細胞介導的免疫應答缺乏。

　　3) HLAⅡ類分子表達缺陷引起的SCID 亦稱裸淋巴細胞綜合癥，屬常染色體隱性遺傳病，患者抗原呈遞細胞表面HLAⅡ類分子表達異常。

　　2. 其他SCID

　　(1)Wiskott-Aldrich綜合癥 為X性聯隱性遺傳缺陷癥，以濕疹、血小板減少和極易感染(有莢膜化膿菌為主)三聯癥為特點。

　　(2)共濟失調-毛細血管擴張癥

　　為常染色體隱性遺傳病，表現為共濟失調、毛細血管擴張、鼻竇和呼吸道反復感染，該病可能與多基因缺陷有關。

　　(四)吞噬細胞缺陷病

　　1. 慢性肉芽腫病(chronic granulomatacs disease, CGD)

　　CGD約2/3為性聯隱性遺傳，1/3為常染色體隱性遺傳，CGD有三種類型：①細胞色素b缺陷性性聯CGD;②細胞色素b正常的常染色體遺傳CGD;③細胞色素b缺陷的常染色體遺傳CGD。

　　本病特征是反復感染，感染的細菌大多為過氧化氫酶陽性菌，在淋巴結、皮膚、肝、脾、肺及骨髓多處形成肉芽腫性病灶，或伴有瘺管形成，患者白細胞四唑氮藍有助于診斷。

　　2. 白細胞粘附缺陷(leukocyte adhesion deficiency, LAD)

　　LAD患者有細菌和真菌反復感染、傷口難愈，患者依賴于粘附作用的白細胞功能有異常，該病是因某些粘附分子表達缺陷所致。

　　3. Chediak-Higashi綜合癥

　　為常染色體隱性遺傳,是一種吞噬細胞功能缺陷病，有反復化膿感染，眼、皮膚白化病和各器官有淋巴細胞浸潤。由于溶酶體不能與吞噬小體融合形成吞噬溶酶體，導致胞內殺菌功能受損。該病分子機制不清楚。

　　(五)補體缺陷病

　　補體缺陷的主要后果是機體對病原微生物的易感性增高，也可能會影響血液凝固，原發性補體缺陷可以是單個補體成分缺乏，也可能是補體調控蛋白缺乏。

　�、褚蜃尤狈颊咭装l生細菌感染，C1抑制物缺乏引起遺傳性血管神經性水腫。C1q.r.s、C2、C4和C5缺乏者易患全身性紅斑狼瘡和其它血管性疾病。C3、C5、C6、C7、C8、C9缺乏常引起化膿性細菌感染，也常伴有SLE樣癥狀，C3缺陷還可伴有慢性腎小球腎炎。

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