第九節　注射用無菌粉

　　一、概述

　　注射用無菌粉末簡稱粉針，凡是在水中不穩定的藥物，對濕熱十分敏感的抗生素類、一些醫用酶制劑及血漿等生物制劑，均需制成注射用無菌粉末，才能保證藥物的穩定性，臨用前以滅菌注射用水或其他溶劑溶解后注射。

　　注射用無菌粉末的制備方法可分兩種，一種是將原料精制成無菌粉末，另一種是將藥物制成水溶液，再進行無菌分裝，然后進行冷凍干燥，在無菌條件下制成注射用粉末，即凍干制品。中 華 考 試 網

　　二、注射用冷凍干燥制品

　　冷凍干燥是將含需要干燥的藥物溶液預先凍結成固體，然后在低溫低壓條件下從凍結狀態下不經過液態而直接升華除去水分的一種干燥方法。

　　該方法的優點是：

　　①不耐熱藥物，可避免因高熱而分解變質;

　　②所得產品質地疏松，加水后迅速溶解，恢復藥液原有的特性;

　　③含水量低，一般在1%～3%范圍內同時由于干燥在真空中進行，故不易氧化，有利于產品的長期保存;

　　④產品中微粒比用其他方法生產少;

　　⑤產品劑量準確，外觀優良。

　　【經典真題】

　　(X型題)

　　冷凍干燥的特點是

　　A.可避免藥品因高熱而分解變質

　　B.可隨意選擇溶劑以制備某種特殊的晶型

　　C.含水量低

　　D.產品劑量不易準確，外觀不佳

　　E.所得產品質地疏松，加水后迅速溶解恢復藥液原有特性

　　[答疑編號911080401]

　　答案：(ACE)

　　(一)冷凍原理與設備

　　1.冷凍干燥原理：可用水的三相(氣、固、液)圖加以說明。參見圖8～3，圖中OA、OB、OC線分別為固-液、液-氣和固-氣共存線，O點為氣、液、固三相共存點，該點所對應的溫度為0.01℃，壓力為613.3Pa(4.6mmHg)。在冷凍干燥操作過程中，只要控制壓力低于613.3Pa，固態的水就可以直接升華為水蒸氣。升高溫度，(在共熔點以下)，降低壓力可使固-氣平衡向生成水蒸氣的方向移動，這就是冷凍干燥原理。

　　2.冷凍干燥機冷凍干燥過程通過冷凍干燥機來完成。

　　(二)冷凍干燥制品的制備工藝

　　1.測定產品低共熔點

　　2.冷凍干燥工藝過程

　　(1)預凍(一般低于共熔點溫度10℃～20℃);

　　(2)升華干燥(視產品情況可分為一次升華干燥與多次升華干燥);

　　(3)再干燥(除去殘余水分，一般在0～25℃)。

　　(三)冷凍干燥過程中常出現的異常現象及處理方法

　　1.含水量偏高

　　主要原因：液層過厚，超過10mm～15mm;干燥過程中熱量供給不足，是蒸發量減少;真空度不夠，冷凝器溫度偏高等。

　　解決方法：可采用旋轉冷凍及其他響應的方法解決。

　　2.噴瓶

　　主要原因：預凍溫度過高，產品凍結不實，升華是供熱過快，局部過熱，部分制品熔化成液體，在高真空條件下，少量液體從已干燥的固體介面下噴出而形成噴瓶。

　　解決方法：控制預凍溫度在共熔點以下10℃～20℃，同時加熱升華，溫度不要超過共熔點。

　　3.產品外形不飽滿或萎縮成團粒

　　主要原因：可能是凍干時開始形成的已干外殼結構致密，升華的水蒸氣穿過阻力大，水蒸氣在已干層停滯時間較長，是部分藥品逐漸潮解，以致萎縮，外形不飽滿或成團粒。黏度較大的樣品更容易出現此類現象。

　　解決方法：加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，或采用反復預冷升華法，改善結晶狀態和制品的通氣性，使水分順利逸出。

　　【經典真題】

　　(A型題)

　　冷凍干燥制品的正確制備過程是

　　A.預凍—測定產品共熔點—升華干燥—再干燥

　　B.預凍—升華干燥—測定產品共熔點—再干燥

　　C.測定產品共熔點—預凍—升華干燥—再干燥

　　D.測定產品共熔點—升華干燥—預凍—再干燥

　　E.測定產品共溶點—干燥—預凍—升華再干燥

　　[答疑編號911080402]

　　答案：(C)

　　(X型題)

　　在生產注射用凍干制品時，常出現的異常現象是

　　A.成品含水量偏高

　　B.凍干物萎縮成團粒狀

　　C.噴瓶

　　D.凍干物不飽滿

　　E.絮凝

　　[答疑編號911080403]

　　答案：(ABCD)

　　(一)冷凍干燥制品舉例

　　三、注射用無菌分裝產品

　　(一)注射用無菌粉末物理化學性質的測定

　　主要測定：

　　1.物料熱穩定性的測定：測定目的是確定產品最后能否滅菌處理。如結晶青霉素。

　　2.臨界相對濕度測定：測定目的是生產上分裝室的相對濕度必須控制在分裝產品的臨界相對濕度以下，以避免吸潮。

　　3.粉末的晶型檢查：不同的晶型其流動性不同，為解決分裝裝量問題。

　　4.粉末的松密度(比容)測定：分裝易控制。

　　(二)生產工藝

　　1.原材料的準備：安瓶或小瓶的滅菌，凈化空氣下保護及存放時間(不超過24小時);無菌原料采用滅菌結晶法、噴霧干燥法制備，必要需進行粉碎、過篩。

　　2.分裝：分裝必須在高度潔凈的無菌室中按無菌操作法進行。

　　3.滅菌與異物檢查：耐熱產品應進行補充滅菌，不耐熱產品必須嚴格無菌操作。異物檢查一般在傳送帶上進行。

　　4.印字包裝：抗生素車間必須專用，防止交叉污染。