執業藥師藥理學知識點：烷化劑

　　本類藥物作用機制相似，可產生高活性的烷化基團。烷化基團化學性質活潑，可與生物大分子發生反應，從而影響核酸、蛋白質的結構和功能，產生DNA鏈內和鏈間的交叉連接，干擾轉錄和復制。還能使核苷酸發生配對錯誤，使細胞的分裂增殖受到抑制或引起細胞死亡。烷化劑是細胞周期非特異性藥物，能殺傷靜息期和分裂中的細胞，但大多數藥物對增殖細胞的活力更強。本類藥對腫瘤細胞和正常細胞的選擇性低，毒性大。

　　氮芥

　　氮芥(Chlormethine)為最早應用于臨床的烷化劑。化學性質活潑，在體內迅速生成高化學活性物質。起效迅速，作用維持較久，選擇性低。對各期細胞(包括靜止期細胞)均有殺滅作用。主要用于淋巴瘤類，療效較好，也可用于頭頸部腫瘤和肺癌的治療。本品局部刺激性大，接觸皮膚和黏膜可致組織發泡、糜爛和壞死，因此不能口服、皮注和肌注，只能靜注或局部給藥。

　　氮芥不良反應多，消化道反應顯著，嘔吐劇烈。嚴重的不良反應為骨髓抑制，抑制程度與劑量相關。其他不良反應還有脫發、黃疸、聽力減退、月經不調等。

　　環磷酰胺

　　【體內過程】環磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)口服吸收良好，1h血藥濃度達峰值。肝和腫瘤組織內分布濃度較高，可通過血腦屏障。環磷酰胺在肝臟代謝并經‘腎排泄，其中約30%排出物為原形或活性代謝物，對腎臟和膀胱有刺激性。

　　【藥理作用】本品原形無活性。吸收的藥物進入肝臟，經肝P450混合功能氧化酶作用，使其結構發生變化，成為中間產物醛磷酰胺，進而在腫瘤細胞分解出磷酰胺氮芥，從而破壞DNA的結構和功能。本品為周期非特異性藥物，抑瘤作用明顯而毒性較低，化療指數比其他烷化劑高。對淋巴細胞有明顯的抑制作用，也用作免疫抑制劑。

　　【臨床應用】本品抗瘤譜廣，臨床應用較多。對惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、急性淋巴細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病效果較好，亦用于妊娠絨毛膜上皮癌，腦、頸、乳腺、子宮內膜、肺、前列腺和卵巢等部位的惡性腫瘤以及兒童的一些惡性腫瘤。現為各種腫瘤治療中最常用的烷化劑，常用于聯合化療。

　　【不良反應】常見消化道反應如惡心、嘔吐、胃腸道黏膜潰瘍等，但比氮芥輕。環磷酰胺能抑制骨髓，抑制程度與劑量相關，可造成白細胞顯著下降。膀胱炎是本品較特殊的不良反應，與其代謝物丙烯醛自尿中排出有關，較為嚴重且有血尿;大量補充液體和使用巰乙磺酸鈉可降低發生率，減輕癥狀。患者還可出現脫發、肝功能損害、皮膚色素沉著、心肌損害等。本品有致癌、致畸和致突變作用。白消安

　　白消安(Busulfan)對骨髓有選擇性抑制作用，低劑量選擇性抑制粒細胞生成，劑量增大也抑制血小板和紅細胞，對淋巴細胞的抑制作用很弱。臨床用于治療慢性髓性白血病，效果顯著，但對該病的急變期或急性粒細胞性白血病無效。不良反應主要為骨髓抑制，偶見出血、再生障礙性貧血、惡心、嘔吐、腹瀉、陽痿、不育、停經、畸胎。久用可引起肺纖維化等。

　　烷化劑類還有卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、司莫司汀(Semustine)。司莫司汀抗瘤譜較廣，易通過血腦屏障，適用于治療腦瘤和惡性腫瘤的腦轉移，對霍奇金瘤療效明顯，對黑色素瘤和胃腸道腫瘤亦有一定療效。達卡巴嗪(Dacarbazine)也是烷化劑，臨床用于聯合其他藥物治療惡性黑色素瘤、霍奇金病和成人肉瘤。

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