第五節(jié) 免疫調(diào)節(jié)

　　正常情況下，機(jī)體對(duì)自身抗原的免疫耐受和對(duì)異己抗原的排斥是在一個(gè)精細(xì)的、復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制控制下進(jìn)行的。免疫調(diào)節(jié)主要通過免疫原、免疫細(xì)胞及其亞群以及免疫分子之間相互作用、相互制約實(shí)現(xiàn)的。除此而外，神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間構(gòu)成的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)也起一定作用。通常機(jī)體以最有效的方式排除異己抗原，對(duì)自身組織不造成嚴(yán)重?fù)p傷，以維持機(jī)體的生理平衡。若免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)生異常，對(duì)異己抗原不能產(chǎn)生適度反應(yīng)，則可引起機(jī)體的病理改變。如反應(yīng)過低，可造成持續(xù)感染和腫瘤;反應(yīng)過強(qiáng)，會(huì)發(fā)生過敏。而對(duì)自身抗原的免疫攻擊，又可導(dǎo)致自身免疫病。對(duì)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的探討是目前免疫學(xué)研究的重要課題，有關(guān)免疫調(diào)節(jié)的問題還知之不多，有待進(jìn)一步探索和研究。

　　一、抗原的調(diào)節(jié)

　　抗原的存在是免疫應(yīng)答發(fā)生的前提。在一定范圍內(nèi)隨著抗原濃度的增加，免疫應(yīng)答逐漸增強(qiáng)，而免疫應(yīng)答的結(jié)果是將抗原破壞和清除，抗原的減少或消失又可去除或削弱免疫應(yīng)答。

　　此外，結(jié)構(gòu)相似的抗原具有相互干擾特異性免疫應(yīng)答的作用。如采用綿羊紅細(xì)胞(SRBC)免疫小鼠，在注射羊紅細(xì)胞前三天，先用與其結(jié)構(gòu)相似的馬紅細(xì)胞注射，結(jié)果小鼠產(chǎn)生的抗體量明顯降低。在實(shí)際工作中可采用抗原競(jìng)爭(zhēng)原理，合成與某一特定抗原相似結(jié)構(gòu)的抗原分子(或抗原肽)，可抑制或降低機(jī)體對(duì)特定抗原的應(yīng)答。

　　二、抗體和免疫復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用

　　1 .抗體的反饋調(diào)節(jié) 抗體對(duì)體液免疫應(yīng)答有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。當(dāng)抗體與相應(yīng)抗原結(jié)合后，可借助補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞、 NK 細(xì)胞等將抗原清除。抗原數(shù)量減少，對(duì)相應(yīng) B 細(xì)胞刺激減弱，從而使 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體下降。

　　2 .抗獨(dú)特型抗體及免疫復(fù)合物的調(diào)節(jié) 獨(dú)特型存在于 IgV 區(qū)、 BCR 及 TCR 。抗獨(dú)特性抗體通過其 Fab 段和 Fc 段分別與 B 細(xì)胞表面 BCR 和 IgGFc 受體結(jié)合，使 B 細(xì)胞表面 BCR 和 IgGFc 受體發(fā)生交聯(lián)，繼而引發(fā)抑制信號(hào)，終止 B 細(xì)胞的分化和抗體的產(chǎn)生。與抗獨(dú)特性抗體相似，免疫復(fù)合物通過 Ag 與 B 細(xì)胞上的 BCR 結(jié)合，通過 IgGFc 段與 B 細(xì)胞上 IgGFc 受體結(jié)合，也可使 B 細(xì)胞表面 BCR 和 IgGFc 受體發(fā)生交聯(lián)，抑制 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體。抗獨(dú)特性抗體及免疫復(fù)合物對(duì) B 細(xì)胞的抑制作用見圖 6-5

　　3 .獨(dú)特型和抗獨(dú)特型抗體的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)

　　抗原刺激 B 細(xì)胞產(chǎn)生、分泌特異性抗體(Ab1)，后者的獨(dú)特型又可作為抗原誘發(fā)抗獨(dú)特型抗體(Ab2)即抗抗體的產(chǎn)生， Ab2 的獨(dú)特型進(jìn)一步誘生 Ab3 即抗抗抗體，以此類推構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)。獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的抗體按其功能不同分為兩類：一類是增強(qiáng)免疫效應(yīng)的抗體如 Ab1 、 Ab3; 一類是抑制免疫效應(yīng)的抗體如 Ab2 、 Ab4 。這兩類抗體相互作用的結(jié)果使免疫應(yīng)答傾向于抑制，繼而恢復(fù)原來的穩(wěn)定狀態(tài)。在正常情況下，免疫應(yīng)答不會(huì)無休止地進(jìn)行下去。獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)也可理解為帶有相應(yīng)的 BCR / TCR 淋巴細(xì)胞之間的調(diào)節(jié)。對(duì)每一淋巴細(xì)胞克隆而言，體內(nèi)既有增強(qiáng)又存在抑制其功能的其它淋巴細(xì)胞克隆，二者互相制約，在一定水平上趨于平衡。

　　三、 T 細(xì)胞亞群的調(diào)節(jié)

　　(一) Th1 和 Th2 細(xì)胞的調(diào)節(jié)

　　CD4 + TH 細(xì)胞激活后分化為 Th1 和 Th2 效應(yīng)細(xì)胞。 Th1 細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答， Th2 細(xì)胞主要輔助體液免疫應(yīng)答。在決定 TH 細(xì)胞分化方向中，細(xì)胞因子起重要作用。通常靜止的 CD4 + TH 細(xì)胞在 IL-12 作用下向 Th1 細(xì)胞分化;而在 IL-4 的作用下則向 Th2 細(xì)胞分化。 Th1 細(xì)胞和 Th2 細(xì)胞通過分泌不同的細(xì)胞因子互相制約如 Th1 細(xì)胞分泌 INF- γ對(duì) TH 細(xì)胞向 Th2 細(xì)胞分化有抑制作用; Th2 細(xì)胞分泌 IL10 、 TGF- β可抑制 Th1 細(xì)胞的生成。在某種意義上講， Th1 細(xì)胞是 Th2 細(xì)胞的抑制細(xì)胞，反之亦然。在臨床上，對(duì)某些由 Th1 細(xì)胞介導(dǎo)的疾病如胞內(nèi)病原感染、遲發(fā)型超敏反應(yīng)和異體移植反應(yīng)等需加增強(qiáng) Th2 細(xì)胞的作用，上調(diào)體液免疫來遏制，反之，因 Th2 細(xì)胞引起的疾病如胞外病原感染、過敏等則往往通過提高 Th1 細(xì)胞的功能，上調(diào)細(xì)胞免疫來實(shí)現(xiàn)。

　　(二) TS 細(xì)胞的調(diào)節(jié)

　　TS 細(xì)胞和 TH 細(xì)胞統(tǒng)稱為調(diào)節(jié)型 T 細(xì)胞。外原性抗原進(jìn)入機(jī)體，首先刺激 TH 細(xì)胞活化，啟動(dòng)免疫應(yīng)答，以清除抗原。 與此同時(shí)，活化 TH 細(xì)胞也可誘導(dǎo) TS 細(xì)胞活化， TS 細(xì)胞釋放可溶性細(xì)胞因子如 TGF- β等，抑制 TH 細(xì)胞、 TC 細(xì)胞和 B 細(xì)胞的功能，下調(diào)免疫應(yīng)答。

　　四、免疫細(xì)胞表面分子的調(diào)節(jié)作用

　　(一) 免疫細(xì)胞抑制性受體的調(diào)節(jié)

　　1 . CTL-A4 CTLA4 是活化 T 細(xì)胞表達(dá)的一種抑制性受體，它可與 B7 結(jié)合，向 T 細(xì)胞發(fā)出抑制信號(hào)。 T 細(xì)胞活化需要雙信號(hào)刺激分別由 TCR 和抗原肽： MHC 分子及 CD28 和 B7 分子的結(jié)合提供。因 CTLA-4 的表達(dá)是在 T 細(xì)胞活化之后，所以 CTLA-4 與 B7 結(jié)合的抑制作用是針對(duì)已活化的 T 細(xì)胞，進(jìn)而使已出現(xiàn)的特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答下調(diào)。

　　2 . IgGFc 受體 IgGFc 受體是位于 B 細(xì)胞表面的抑制性受體。 B 細(xì)胞經(jīng)表面分子 BCR 及 CD40 接受雙信號(hào)刺激后，活化、增殖、分化，產(chǎn)生抗體。抗體除了發(fā)揮免疫效應(yīng)外，其與抗原結(jié)合形成的 IC 及誘生的抗獨(dú)特型抗體又可使 B 細(xì)胞表面 BCR 和 IgGFc 受體發(fā)生交聯(lián)，引發(fā)抑制信號(hào)，致 B 細(xì)胞分化受遏制及特異性體液免疫應(yīng)答下調(diào)。

　　(二) Fas / FasL 系統(tǒng)的調(diào)節(jié)

　　Fas 和 FasL 主要以膜受體形式存在，廣泛分布于活化 T 細(xì)胞、 B 細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面，而 FasL 只表達(dá)于活化的 T 細(xì)胞(CTL)和 NK 細(xì)胞表面。 FasL 和 Fas 結(jié)合后，可通過 Fas 分子啟動(dòng)致死信號(hào)，最終引起表達(dá) Fas 的細(xì)胞發(fā)生凋亡。

　　FasL-Fas 結(jié)合引發(fā)死亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，不僅參與 CTL 等細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷，在免疫調(diào)節(jié)中也起重要作用。如活化 TC 細(xì)胞表達(dá) FasL ，其與靶細(xì)胞上的受體 Fas 分子結(jié)合，促使靶細(xì)胞凋亡，但其本身也可殺死表達(dá) Fas 的已活化的 T 細(xì)胞。此種現(xiàn)象稱為活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(activation induce cell death ， ACID)

　　Fas 和 FasL 也可以可溶性分子存在。可溶性 Fas 分子對(duì) FasL 誘導(dǎo)的凋亡有抑制性調(diào)節(jié)作用。而釋放入液相的 FasL 可殺傷表達(dá) Fas 的 FasL 產(chǎn)生細(xì)胞，也可致相鄰表達(dá) Fas 的 T 細(xì)胞凋亡。此外，還可損傷表達(dá) Fas 的活化 B 細(xì)胞，從而使特異性細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答同時(shí)被下調(diào)。

　　五、神經(jīng) - 內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用

　　(一) 神經(jīng) - 內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)

　　免疫細(xì)胞上存在某些神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)多肽和激素的受體。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)多肽和激素對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。如皮質(zhì)類固醇和胸腺激素可抑制免疫應(yīng)答，而雌激素、生長激素、甲狀腺素、胰島素等能增強(qiáng)免疫應(yīng)答。神經(jīng)遞質(zhì)中乙酰膽堿、腎上腺素、去甲腎上腺素、內(nèi)啡肽、腦啡肽等對(duì)免疫系統(tǒng)也有一定影響，如內(nèi)啡肽、腦啡肽有增強(qiáng)淋巴細(xì)胞有絲分裂活性、促進(jìn) NK 細(xì)胞殺傷和單核巨噬細(xì)胞趨化活性及抑制抗體產(chǎn)生等作用。

　　( 二 ) 免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng) - 內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)

　　免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng) - 內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)主要通過免疫效應(yīng)分子(抗體或細(xì)胞因子)的作用實(shí)現(xiàn)的。針對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)受體和激素受體的抗體與相應(yīng)配體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，可引起機(jī)體功能紊亂如長效甲狀腺刺激素(long acting thyroid stimulatory ， LATS)是促甲狀腺素 (TSH) 受體的抗體，其與 TSH 受體結(jié)合后，刺激甲狀腺細(xì)胞分泌大量甲狀腺素，引起甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)。免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子如 IL-1 、 IL-2 、干擾素等可作用于神經(jīng) - 內(nèi)分泌系統(tǒng)，影響全身各系統(tǒng)的功能如 IL-1 可刺激下丘腦使體溫升高，引起慢波睡眠及抑制食欲等。

　　此外，免疫細(xì)胞也可產(chǎn)生某些內(nèi)分泌激素影響神經(jīng)內(nèi)分泌功能。見表 6-3

　　綜上所述，神經(jīng) - 內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間通過神經(jīng)遞質(zhì)、激素、受體、免疫細(xì)胞及免疫分子相互作用、相互制約構(gòu)成調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。抗原能刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子如 IL-1 、 IL-6 和 TNF- α，后者通過下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸線刺激皮質(zhì)激素合成增加，下調(diào) Th1 和 M Φ活性，使細(xì)胞因子生成減少，繼而引起皮質(zhì)激素含量降低，解除了對(duì)免疫細(xì)胞的抑制，導(dǎo)致細(xì)胞因子再度生成增加，又促進(jìn)了皮質(zhì)激素的合成，如此反復(fù)，以維持機(jī)體的生理平衡。

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