第四節(jié)　免疫耐受

　　免疫耐受(immune torlerance)是指機(jī)體對抗原刺激表現(xiàn)的一種特異性不應(yīng)答現(xiàn)象，屬負(fù)免疫應(yīng)答的范疇。引起免疫耐受的抗原稱為耐受原(torlerogen)。耐受原可以來自異己抗原，也可以是自身抗原。針對自身抗原的免疫耐受稱自身耐受(self torlerance)。

　　免疫耐受與免疫缺陷或藥物引起的免疫抑制不同，其作用具有特異性，只對特定的抗原不應(yīng)答，對其它抗原仍能進(jìn)行正常應(yīng)答，而后者則無抗原特異性，對各種抗原均呈不應(yīng)答。

　　免疫耐受與免疫 應(yīng)答一樣是機(jī)體免疫功能的重要組成部分。對自身抗原的耐受在維持自身穩(wěn)定，避免自身免疫病的發(fā)生中具有重要意義。

　　一、誘發(fā)免疫耐受的條件

　　誘發(fā)免疫耐受取決于抗原和抗體兩方面的因素。

　　(一)抗原方面

　　1. 抗原的物理性狀 顆粒性抗原如細(xì)胞、細(xì)菌等多為免疫原，易誘導(dǎo)免疫應(yīng)答;而小分子可溶性抗原如血清蛋白、脂多糖等多為耐受原，易誘導(dǎo)免疫耐受。血清丙種球蛋白聚體是免疫原，而非聚體為良好的耐受原。

　　2. 抗原劑量 一般而言，抗原劑量適宜能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，劑量太低或太高均易引起免疫耐受。小劑量抗原引起的耐受稱為低帶耐受;大劑量抗原引起的耐受稱為高帶耐受。通常 TI-Ag 誘導(dǎo)免疫耐受所需抗原劑量較高，而 TD-Ag 無論低劑量還是高劑量均可誘導(dǎo)耐受。

　　3. 抗原免疫途徑 根據(jù)不同途徑注入抗原后誘發(fā)免疫耐受難易程度的差異，按易于引起耐受排序?yàn)椋红o脈注射 > 腹腔注射> 皮下、肌肉注射。

　　此外，口服抗原，可誘導(dǎo)胃腸道局部粘膜免疫，而致全身免疫耐受。此種現(xiàn)象稱為耐受分離(split tolerance)。

　　4. 抗原決定基特點(diǎn) 用雞卵溶菌酶(HEL)免疫小鼠可誘導(dǎo)免疫耐受。如去除 N 端 3 個(gè)氨基酸，可誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，這是因?yàn)?HEL N 端氨基酸構(gòu)成的抗原決定基能誘導(dǎo)免疫耐受，去除 3 個(gè)氨基酸后其決定基結(jié)構(gòu)發(fā)生改變所致。

　　(二)機(jī)體方面

　　1 .免疫狀態(tài)：機(jī)體的免疫細(xì)胞發(fā)育程度與免疫耐受的建立密切相關(guān)。胚胎期或新生期由于免疫細(xì)胞未成熟較易誘發(fā)耐受;成年期免疫細(xì)胞已發(fā)育成熟，不易建立免疫耐受。在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中常采用幼齡動(dòng)物進(jìn)行耐受性實(shí)驗(yàn)。若誘導(dǎo)成年機(jī)體免疫耐受，則需與其它免疫抑制措施如全身淋巴組織照射、應(yīng)用免疫抑制藥物等聯(lián)合應(yīng)用，才能取得滿意的效果。

　　2 .種屬和品系 動(dòng)物的種屬和品系對建立免疫耐受也有一定影響，如大鼠和小鼠，無論在胚胎期還是新生期均可誘發(fā)免疫耐受，但兔、有蹄類和靈長類只在胚胎期才能建立耐受;用 0.1mg 人丙種球蛋白( HGG)可誘導(dǎo) C57BL / 6 小鼠發(fā)生耐受，對 A / J 小鼠則需 1mg ，而對 BALB / C 小鼠即使注射 10mg 也難以建立耐受。

　　二、產(chǎn)生免疫耐受的機(jī)制

　　免疫耐受可分為中樞耐受和外周耐受兩種類型。中樞耐受是指 T 、 B 細(xì)胞在發(fā)育過程中接觸自身抗原所形成的耐受，此種耐受持續(xù)終身。外周耐受是指 T 、 B 細(xì)胞已發(fā)育成熟或具有功能后對自身抗原和異己抗原產(chǎn)生的耐受。此種耐受往往由某些誘導(dǎo)因素引起，隨著誘導(dǎo)因素的消失，耐受可逐漸解除。兩類耐受的形成機(jī)制不盡相同，分述于下：

　　(一) 中樞耐受

　　在中樞免疫器官發(fā)育的 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞可與其微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞接觸，通過巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞作用，針對基質(zhì)細(xì)胞表面自身抗原的自身應(yīng)答性淋巴細(xì)胞引發(fā)陰性選擇，導(dǎo)致克隆消除。但中樞免疫器官基質(zhì)細(xì)胞只表達(dá)體內(nèi)各組織細(xì)胞的共同自身抗原，并不表達(dá)體內(nèi)外周器官的組織特異性抗原，因此針對外周器官組織特異性抗原的自身應(yīng)答性淋巴細(xì)胞克隆未被消除，他們是機(jī)體發(fā)生自身免疫病的物質(zhì)基礎(chǔ)。

　　(二) 外周耐受

　　1 .克隆不應(yīng)答 ①絕大多數(shù)外周組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應(yīng)的自身應(yīng)答性 T 及 B 細(xì)胞。②有些表達(dá)組織特異性抗原的細(xì)胞因不表達(dá) B7 和 CD40 。在無炎癥情況下， APC 亦不能活化，故自身應(yīng)答性淋巴細(xì)胞只能識別抗原產(chǎn)生第一信號，不產(chǎn)生第二信號，從而使細(xì)胞內(nèi)信號被中斷，細(xì)胞不能充分活化，致克隆無能狀態(tài)(clonal anergy)。③體內(nèi)也有一些組織特異性自身抗原雖能活化自身應(yīng)答性淋巴細(xì)胞，但正常情況下其只與自身應(yīng)答性淋巴細(xì)胞并存，不引起自身免疫病，稱為免疫忽視( immunological igrorance)。如免疫隔離部位表達(dá)的組織特異性抗原，因無機(jī)會(huì)活化自身應(yīng)性 T 細(xì)胞克隆，使之處于免疫忽視狀態(tài)。

　　2 .缺乏 TH 細(xì)胞的輔助作用

　　TD 抗原刺激 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體需 TH 細(xì)胞的輔助，若缺乏 TH 細(xì)胞的作用， B 細(xì)胞則不能活化。體內(nèi)某些組織特異性抗原可被自身應(yīng)答性 B 細(xì)胞識別，但自身應(yīng)答性 TH 細(xì)胞不活化，因此， B 細(xì)胞處于免疫忽視狀態(tài)。在感染時(shí)， TH 細(xì)胞經(jīng)旁路途徑活化，可輔助自身應(yīng)答性 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體，致自身免疫病。

　　3 . TS 細(xì)胞的作用 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：耐受動(dòng)物體內(nèi)存在 TS 細(xì)胞。將耐受動(dòng)物 T 細(xì)胞轉(zhuǎn)輸給同品系正常動(dòng)物后，可使后者獲得耐受性。一般認(rèn)為， TS 細(xì)胞是通過釋放 TGF- β，抑制 TH 細(xì)胞和 TC 細(xì)胞功能，引發(fā)免疫耐受的。

　　三、免疫耐受與臨床

　　免疫耐受在臨床上的意義是多方面的。維持正常生理免疫耐受可避免自身免疫病的發(fā)生，而對病原體或腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫耐受，又可導(dǎo)致感染遷延及腫瘤的發(fā)生。臨床上在防治某些疾病如過敏、自身免疫病及異體移植時(shí)，常常需建立或恢復(fù)免疫耐受，而對慢性感染和腫瘤患者則應(yīng)采取打破免疫耐受的措施。

　　(一)建立或恢復(fù)免疫耐受

　　建立免疫耐受，可從抑制特異性免疫應(yīng)答及拮抗免疫原兩方面入手。目前常用的方法有：

　　1 .口服免疫原。在小鼠實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(EAE)和非肥胖性糖尿病(NOD)模型中，通過口服堿性髓殼蛋白 (MBP) 或胰島素，可緩解病情。

　　2 .靜脈注射抗原。靜脈注射無聚體抗原，可誘導(dǎo)免疫耐受。在器官移植前，給受者輸入表達(dá)同種異型抗原的供者血細(xì)胞，可延長移植器官的存活。

　　3 .移植骨髓及胸腺。 對某些自身免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)或同種異型器官移植前，移植同種異型骨髓或胚胎胸腺，建立或恢復(fù)免疫耐受，可緩解自身免疫病及延長移植物存活時(shí)間。

　　4 .減敏療法 在Ⅰ型超敏反應(yīng)中，對已查明但又難以避免再接觸的變應(yīng)原如花粉、塵螨等，采取小劑量、間隔較長時(shí)間、反復(fù)多次皮下注射相應(yīng)變應(yīng)原的方法，誘導(dǎo) IgG 的產(chǎn)生，抑制 IgE 的產(chǎn)生，以達(dá)到防治過敏的目的。

　　5 .防治感染 某些病原體與自身組織有共同抗原，感染機(jī)體后誘導(dǎo)產(chǎn)生的效應(yīng) T 、 B 細(xì)胞對自身組織細(xì)胞亦有攻擊作用。此外，自身應(yīng)答性 TH 細(xì)胞也可因感染等被旁路激活，從而輔助自身應(yīng)答性 B 細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體。因此防治感染可減少自身免疫病的發(fā)生或使之緩解。

　　6 .誘導(dǎo)產(chǎn)生拮抗自身應(yīng)答性淋巴細(xì)胞的抗獨(dú)特型 T 細(xì)胞。將針對自身應(yīng)答性 T 細(xì)胞表達(dá)的獨(dú)特型 TCR ，經(jīng)基因克隆制備重組蛋白，誘導(dǎo)抗獨(dú)特型 T 細(xì)胞產(chǎn)生，從而特異性拮抗對自身組織有攻擊作用的效應(yīng)免疫細(xì)胞。也是治療自身免疫病的一個(gè)重要方向。

　　7 .自身抗原拮抗肽的使用 根據(jù)抗原競爭抑制原理，應(yīng)用自身抗原拮抗肽抑制自身抗原對自身應(yīng)答性淋巴細(xì)胞的活化。此方面的機(jī)制現(xiàn)正在通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

　　(二)打破免疫耐受

　　目前采取的打破免疫耐受的主要措施有：

　　1 .免疫原及免疫應(yīng)答分子的應(yīng)用 一般腫瘤細(xì)胞表達(dá)的腫瘤特異性抗原(TSA)及相關(guān)抗原(TAA)密度低。 MHC 分子、 B7 、 CD40 下調(diào)，不足以活化免疫應(yīng)答細(xì)胞。應(yīng)用由 TSA / TAA 重組蛋白制備的腫瘤多肽疫苗及對腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)染 MHC 、 B7 或 CD40 基因可誘導(dǎo)抗腫瘤免疫。

　　2 .合理使用細(xì)胞因子及其抗體 許多細(xì)胞因子有抗感染和抗腫瘤的作用。如 IFN- α對病毒性肝炎、皰疹性角膜炎、帶狀皰疹、慢性宮頸炎有較好療效;用 IFN- α與 IL-2 治療惡性腫瘤療效確切;由于腫瘤細(xì)胞可分泌 TGF- β抑制免疫，用 TGF- β抗體拮抗 TGF- β的作用，對治療腫瘤也具有一定意義。

　　3. 其它免疫增強(qiáng)劑的作用 轉(zhuǎn)移因子、免疫核糖核酸、卡介苗、短小棒狀桿菌、左旋咪唑等增強(qiáng)劑可通過不同方式增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，在臨床上被廣泛用于感染和腫瘤治療。

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