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第四單元 抗膽堿脂酶藥和膽堿脂酶復活藥

　　易逆性抗膽堿脂酶藥

　　1.藥理作用

　　(1)眼

　　本類藥物結膜用藥時所產生作用為結膜充血，并可導致位于虹膜邊緣的瞳孔括約肌收縮而引起縮瞳和睫狀肌收縮而引起調節痙攣，使視力調節在近視狀態。由于上述作用可使眼房水回流，從而使升高的眼內壓降低。

　　(2)胃腸

　　不同藥物對胃腸平滑肌作用不同。新斯的明可促進胃的收縮及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃張力下降及增強嗎啡對胃的興奮作用。支配胃的雙側迷走神經被切斷后，新斯的明上述作用即被減弱。此外，新斯的明尚可促進小腸、大腸(尤其是結腸)的活動，促進腸內容物排出。

　　(3)骨骼肌神經肌肉接頭

　　大多數強效抗膽堿酷酶(AChE)藥對骨韶肌的主要作用是通過抑制神經肌肉接頭AChE，但亦有一定的直接興奮作用，如動脈內注射新斯的明和毒扁豆堿，使藥物進入長期去神經肌肉或進入有正常神經支配，但AChE活性被不可逆抑制的肌肉，此時新斯的明引起直接興奮作用，而毒扁豆堿無此作用，提示前者具有直接興奮骨骼肌作用。一般認為抗AChE藥可逆轉由競爭性神經肌肉阻滯劑引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹。

　　(4)其他作用

　　由于許多腺體如支氣管腺體，淚腺，汗腺，唾液腺，胃腺[竇G細胞(促胃液素細胞)和壁細胞]、小腸及胰腺等均受膽堿能節后纖維支配，故低劑量的抗AChE藥即可增敏神經沖動所致的腺體分泌。這類藥物尚可引起細支氣管和輸尿管平滑肌收縮。此外，抗AChE藥也可影響心血管系統，但較復雜。本類藥物對中樞各部位有一定興奮作用，但高劑量時，常可引起抑制或麻痹，與血氧過低密切相關。

　　2.新斯的明的臨床應用

　　(1)重癥肌無力

　　為一種自身免疫性疾病，其主要特征為肌肉經短暫、重復活動后，出現肌無力癥狀。患者血清中大多有抗膽堿受體的抗體存在，且其骨韶肌終板電位的膽堿能受體數量可減少70%～90%。一般患者可采用口服給藥方式，劑量必須嚴格掌握，以免過量引起藥物中毒，出現“膽堿能危象”，使肌無力癥狀加劇。嚴重患者和緊急情況下，應采用皮下注射或肌內注射給藥。給藥后15分鐘左右即可使癥狀減輕，可維持2～4小時。

　　(2)腹氣脹和尿潴留

　　新斯的明能興奮胃腸道平滑肌及膀胱逼尿肌，促進排尿及排氣，適用于手術后腹氣脹和尿潴留。

　　(3)陣發性室上性心動過速

　　藥物通過擬膽堿作用使心室率減慢。

　　(4)非除極化型骨骼肌松弛藥如筒箭毒堿過量時的解毒。

　　難逆性抗膽堿脂酶藥(5)

　　1.毒理作用機制

　　有機磷酸酯類作用機制與可逆性抗膽堿酯酶藥相似，但其與膽堿酯酶的結合更為牢固。結合點也在膽堿酯酶的酰解部位絲氨酸的烴基，此烴基的氧原子具有親核性，而有機磷酸酯類分子中的磷原子是親電子性的，故磷、氧二原子間易于形成共價鍵結合，生成難以水解的磷酰化膽堿酯酶，使膽堿酯酶失去水解乙酰膽堿的能力，導致乙酷膽堿在體內大量堆積，出現乙酰膽堿中毒癥狀。若不及時搶救，酶可在幾分鐘或幾小時內就“老化”，此時即使用膽堿酯酶復活劑，也難以恢復酶的活性。必須等待新的膽堿酯酶合成后，才能水解乙酰膽堿。這一過程需15～30天。因此，一旦中毒，只有及時搶救，才能取得較好療效。

　　2.急性中毒

　　(1)中毒癥狀

　　乙酰膽堿作用極其廣泛，因此有機磷酸酯類中毒時，其急性癥狀表現多樣化。輕度中毒以M樣癥狀為主，中度中毒可同時出現M樣和N樣癥狀，重度中毒時除表現為外周M、N樣癥狀外，尚可出現中樞神經系統癥狀。

　　①M樣癥狀

　　a.眼：嚴重中毒者大多出現瞳孔縮小，但中毒早期可能并不出現。此外，尚可見視力模糊或睫狀肌痙攣所致的眼痛。

　　b.腺體：出現流涎和出汗，嚴重者可見口吐白沫、大汗淋漓。

　　c.呼吸系統：支氣管平滑肌收縮和腺體分泌增加，引起呼吸困難甚至肺水腫。

　　d.胃腸道：胃腸道平滑肌興奮及有機磷酸酯類對胃腸道粘膜的刺激作用，出現惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等癥狀。

　　e.泌尿系統：嚴重病人可由于膀胱逼尿肌痙攣性收縮而引起小便失禁。

　　f.心血管系統：M樣作用主要引起心率減慢及血壓下降。當病人同時有N樣癥狀時，則血壓有時可升高，故此時心血管作用較為復雜。

　　②N樣癥狀

　　表現為交感和副交感神經節的N1受體興奮及骨骼肌運動終板的N2受體興奮。神經節興奮在胃腸道、腺體、眼等方面為膽堿能神經占優勢，故其結果與M樣作用基本相似。但在心血管，則以去甲腎上腺素能神經占優勢，表現為心肌收縮力加強，血壓上升。N2受體激動表現為肌束顫動，常先自小肌肉如眼險、顏面和舌肌開始，進而累及全身;嚴重時可因呼吸肌麻痹而死亡。

　　③中樞癥狀

　　為嚴重中毒時所表現的癥狀，是有機磷酸酯類引起腦內乙酰膽堿水平升高所致，從而影響神經沖動在突觸的傳遞。表現為先興奮、不安、譫語及全身肌肉抽搐，進而轉入抑制，出現昏迷，此時由于延腦血管運動中樞抑制而出現血壓下降及呼吸麻痹而呼吸停止。

　　(2)急性中毒解救

　　①迅速消除毒物，防止繼續吸收。

　　②盡快使用解毒藥物：輕度中毒用阿托品對抗M受體興奮，中度和重度中毒采用阿托品和膽堿酯酶復活藥如碘解磷定聯合應用。

　　膽堿脂酶復活藥---碘解磷定的藥理作用(4)

　　1.藥理作用

　　(1)碘解磷定可與磷酰化膽堿酯酶結合生成磷酰化膽堿酯酶和碘解磷定的復合物，后者進一步裂解成為磷酰化碘解磷定，使膽堿酯酶游離，恢復其活性。

　　(2)碘解磷定也能與體內游離的有機磷酸酯類結合，成為無毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出。

　　2.臨床應用

　　主要用于搶救有機磷酸酯類中毒患者。對骨骼肌的作用最明顯，能迅速控制肌束顫動;對自主神經系統功能的恢復較差;對中樞神經系統的中毒癥狀也有一定改善作用。本品對不同有機磷酸酯類中毒療效存在差異，如對內吸磷、馬拉硫磷和對硫磷中毒療效較好，對敵百蟲、敵敵畏中毒療效較差，而對樂果中毒無效。

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