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第十五章 抗微生物藥

　　抗微生物藥物系指具有殺滅或抑制各種病原微生物的作用，可以口服、肌注、靜注等全身應用的各種抗生素、合成抗菌藥(如磺胺藥、喹諾酮類)、抗結核藥、抗真菌藥、抗病毒藥、抗麻風病藥。抗微生物藥物主要經腎臟代謝，也可經肝臟和腸道代謝及肺呼出等而被清除。根據不同病原微生物的特性合理選擇敏感、有效地抗微生物是提高臨床療效和防止耐藥形成的關鍵。本節主要按抗生素、抗結核藥、抗真菌藥和抗病毒藥四部分進行闡述。

　　一、 抗生素

　　抗生素系指在高稀釋度下對一些病原微生物如細菌、真菌、立克次體、支原體、衣原體和病毒等有殺滅或抑制作用的微生物產物(次級代謝物)。此后用化學方法合成的“仿制品”、具有抗腫瘤作用的微生物產物、抗生素母核加入不同側鏈(半合成抗生素)等，也稱為抗生素。按其化學機構和藥理活性的不同可分為β內酰胺類、喹諾酮類、氨基苷類、大環內酯類、林可胺類、糖肽類等類型。

　　【抗生素按藥效與血藥濃度關系及抗生素后效應的分類】

　　抗生素后效應(PAE)指抗生素接觸細菌后自體內清除，體內藥物濃度低于最低抑菌濃度(MIC)或完全清除后細菌生長仍被持續抑制的作用。

　　1. 長PAE的濃度依賴型抗生素：氨基苷類、大環內酯類、氟喹諾酮，PAE長且藥效與血藥峰濃度/MIC比值呈正變關系。氨基苷類和阿奇霉素的標準用法為每日一次足量給藥。

　　2. 無PAE的時間依賴型抗生素：青霉素、頭孢菌素類，無PAE效應、低PAE效應或有負PAE效應，藥效與血藥濃度超過MIC時間的比例(T>MIC)呈正變。每日劑量需分多次給予。

　　3. 中長PAE的時間依賴型抗生素：碳青霉烯類(抗G﹣菌時)、萬古霉素、利奈唑胺、克林霉素、四環素，每日2次到多次給藥。注：①青霉素及頭孢菌素類抗G﹢菌時亦存在PAE;②β內酰胺類與氨基苷類聯用科顯著延長PAE;③喹諾酮類每日劑量單次或分雙次給予。

　　(一) β內酰胺類

　　β內酰胺類按化學結構和藥理作用的不同，可分為青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類、氧頭孢烯類、碳頭孢烯類、單環β內酰胺類、碳青霉烯類、β內酰胺類/β內酰胺酶抑制劑。按其抗菌譜，頭霉素類和碳頭孢烯類常被列入二代頭孢菌素，氧頭孢烯類常被歸入第三代頭孢菌素。β內酰胺酶抑制劑(克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦)一般不單用，而是與青霉素或頭孢類組成復合制劑。

　　1. 青霉素類

　　青霉素類是基本結構(母核)為6—氨基青霉烷酸(6—APA)的一類β內酰胺類抗生素，與母核鏈接的側臉不同，其抗菌譜及抗菌活性也不相同。目前臨床應用多為半合成光譜青霉素或其與酶抑制劑的合劑。注意使用前必須按規定先進性青霉素皮膚過敏試驗，宜在臨用前進行溶液配制。主要不良反應包括：①過敏反應;②腸胃道反應;③靜脈炎和注射部位反應;④二重感染、菌群失調和假膜性腸炎。

　　2. 頭孢菌素類

　　頭孢菌素是以冠頭孢菌培養得到的天然頭孢菌素C作為原料，經半合成改造其側臉而得到的一類抗生素。根據其發明年代的先后和抗菌譜分為四代。注意有青霉素國民性休克或即刻有反應者，不宜再選用頭孢菌素。

　　【頭孢菌素的分類】

　　(1) 第一代：包括頭孢噻吩、頭孢拉定(先鋒Ⅵ號)、頭孢唑啉(先鋒Ⅴ號)、頭孢噻定、頭孢匹林、頭孢硫脒、頭孢替唑、頭孢沙定、頭孢氨芐(先鋒Ⅳ號)、頭孢羥氨芐等。抗菌譜：主要覆蓋G﹢菌。

　　(2) 第二代：包括頭孢克洛、頭孢呋辛、頭孢呋辛酯、頭孢孟多酯、頭孢尼西、頭孢丙烯、頭孢替坦、頭孢替安、頭孢雷特、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢米諾等。抗菌譜：覆蓋G﹢菌(與第一代活性大致相當)和G﹣菌(較第三代弱)。

　　(3) 第三代：包括頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢匹胺、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢地尼、頭孢地嗪、頭孢妥侖匹酯、頭孢克肟、頭孢泊肟酯、頭孢美酯、頭孢布坦、頭孢咪唑、拉氧頭孢等。主要抗菌譜：覆蓋G﹣菌(較第一、二代強)和G﹢菌(較第一、二代弱)。抗銅綠假單胞菌的第三代頭孢菌素主要指頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢匹胺等注射制劑。

　　(4) 第四代：包括頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利、頭孢克里定等。抗菌譜：在第三代基礎上對G﹣菌活性有所加強(對AmpC酶穩定但不耐ESBLs)。

　　【頭孢菌素類的不良反應】

　　(1) 過敏反應：多為過敏性皮疹、蕁麻疹、發熱等。

　　(2) 靜脈炎。

　　(3) 口服制劑可引起胃腸道反應。

　　(4) 雙硫侖反應：應用某些頭孢菌素(頭孢哌酮最常見)一周內飲酒，科出現面部潮紅、頭痛、眩暈、心悸、氣促、呼吸困難、煩躁不安、惡心、嘔吐及心前區疼痛(心絞痛)，查體時科有血壓下降、心率加速，心電圖正常或ST—T等改變，此即“雙硫侖反應”。機制與臨床表現類似醉酒。處理：經休息、吸氧、補液等治療后一半較快好轉。必要時科給予利尿劑、納洛酮等藥物。

　　3.單環β內酰胺類

　　單環β內酰胺類又稱為單酰胺菌素，與其他具有雙環的β內酰胺類不同，其化學結構母核為單環。該類藥屬窄譜抗生素，主要針對需氧G﹣桿菌和銅綠假單胞菌。

　　(1) 氨曲南(海美蘭、他克欣)：Aztreonam

　　【劑型規格】針劑：1.0g/支

　　Sig:2.0~3.0+NS100ml，ivdrip，q12h.

　　4.碳青霉烯類

　　碳青霉烯類具有抗菌譜廣、抗菌活性強、對包括超廣譜β內酰胺酶(ESBL)和頭孢菌素酶(AmpC)在內的β內酰胺酶高度穩定的特點。應用要點包括：①針對多種G﹢菌、G﹣菌、厭氧菌感染，尤其是嚴重感染和敗血癥效果較好;②不用于以下病原體引起的感染：嗜麥芽窄食單胞菌(天然耐藥)，MRSA，腸球菌屬;不典型病原體(肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團菌);③對產ESBLs和(或)AmpC酶的G﹣菌感染，碳青霉烯類為唯一可靠選擇(ATS/IDSA 2005年指南)。連續靜脈應用實踐不宜過長。

　　【碳青霉烯類的不良反應】①二重感染及腸道菌群失調;②胃腸道反應;③神經系統毒性，包括秀發癲癇(亞胺培南發生率相對較高);④過敏反應及注射部位反應;⑤轉氨酶升高。

　　(二) 喹諾酮類藥物

　　喹諾酮類又稱吡酮酸類或吡啶酮酸類，是指人工合成的含有4—喹諾酮母核的一類抗菌藥物。本類藥物為繁殖期殺菌藥。

　　【喹諾酮類藥物的分類】

　　根據上市的時間和抗菌性能不同，可分為四代。

　　第一代：包括吡咯酸、萘啶酸。

　　第二代：包括吡哌酸、西諾沙星。

　　第三代：包括諾氟沙星(氟哌酸)、依諾沙星(氟啶酸)、環丙沙星(環丙氟哌酸)、培氟沙星、氟羅沙星、氧氟沙星(氟嗪酸)、左氧氟沙星、洛美沙星、死氟沙星、帕珠沙星等。

　　第四代：包括加替沙星、莫西沙星、克林沙星、吉米沙星等。

　　【氟喹諾酮】第三代及第四代喹諾酮分子中均有氟原子，因此稱為氟喹諾酮(FQs)。

　　【呼吸喹諾酮】以莫西沙星和吉米沙星為代表的第四代喹諾酮，包括左氧氟沙星(第三代)在內，對社區獲得性呼吸道感染最常見病原體(肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌)具有高抗菌活性，基本保留了環丙沙星等抗G﹣菌活性，同時加強了抗厭氧菌活性，在呼吸道肺泡上皮襯液濃度相對較高，故稱呼吸喹諾酮。

　　【喹諾酮類的臨床應用要點】

　　1. 喹諾酮類嚴禁用于18歲以下兒童和妊娠、哺乳期婦女。不宜與西沙比利、紅霉素、三環類抗抑郁藥合用。

　　2. 目前臨床上應用的主要為第三代和第四代FQs。呼吸喹諾酮對敏感的

　　G﹢菌、G﹣、厭氧菌、非典型病原體作用較強，而且具有一定抗結核作用，適于單藥治療社區獲得性呼吸道感染，但MRSA、假單胞菌屬、不動桿菌屬多呈耐藥。

　　【喹諾酮類的不良反應】

　　1. 致畸。一般禁用與妊娠和哺乳期婦女(孕期用藥安全性分級為C)。

　　2. 影響身高發育。禁用于18歲以下兒童。

　　3. 胃腸道反應。

　　4. QT間期延長。

　　5. 中樞神經系統癥狀：頭暈、頭痛、激動、失眠、誘發癲癇等。

　　6. 過敏及注射部位反應：靜脈炎、皮疹、水腫等。可不處理、減慢滴速或停藥。

　　7. 轉氨酶升高。

　　8. 二重感染及腸道菌群失調。

　　9. 光過敏。用藥期間應避免陽光長時間暴曬。

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