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第十一單元 抗精神失常藥

　　氯丙嗪的藥理作用及臨床應用

　　氯丙嗪可阻斷多巴胺(DA)受體、α受體及M受體。DA受體至少有D1和D2二種亞型。D1受體與CS蛋白偶聯，激動時可經CS蛋白激活腺苷酸環化酶，使cAMP水平增加，其外周作用表現為血管擴張和心肌收縮力增強，中樞效應尚不清楚。D2受體的中樞效應主要表現在DA中樞通路，即黑質-紋狀體通路、中腦-邊緣葉通路、中腦皮質通路和結節-漏斗通路。其中前者與錐體外系的運動功能有關，后者與下丘腦某些激素的分泌有關，而中間二條通路則主要與精神、情緒及行為活動有關。D2受體與Gi蛋白相偶聯，激動時可抑制腺苷酸環化酶活性，還能使K+通道開放。氯丙嗪對D1、D2受體缺乏選擇性。

　　1.中樞神經系統

　　(1)抗精神病作用

　　氯丙嗪可迅速控制精神病人的興奮躁動癥狀，繼續用藥可使患者的幻覺、妄想、躁狂及精神運動性興奮等癥狀逐漸減輕，病人恢復理智，情緒安定，生活自理。一般需連續用藥6周～6個月才能充分顯效。

　　本品主要用于治療各型精神分裂癥，尤其對急性發作患者療效較好。常需長期應用，以維持療效，減少復發。此外，對躁狂癥及其他精神病所伴有的興奮、緊張及妄想癥狀也有一定療效。

　　氯丙嗪抗精神病作用機制尚未弄清，推測是由于藥物阻斷了腦內DA受體。因為精神分裂癥患者的臨床癥狀是由于腦內DA功能過強所致，即D2受體密度特異性增高。氯丙嗪阻斷了D2受體使精神病人癥狀改善。

　　(2)鎮吐作用

　　氯丙嗪具有強大的鎮吐作用。此作用是由于藥物阻斷了延腦第四腦室底部極后區的催吐化學感受區的D2受體的結果。大劑量的藥物還可直接抑制嘔吐中樞。

　　氯丙嗪可用于治療多種原因如癌癥、射線及藥物等引起的嘔吐。對頑固性呃逆亦有一定療效，但對暈動病(暈船、暈車)引起的嘔吐無效。

　　(3)對體溫調節的影響

　　可抑制下丘腦體溫調節中樞，使體溫調節功能紊亂。此時人的體溫常可隨外界環境溫度變化而變更，如在低溫環境下，體溫可降低，而在高溫環境中，體溫可隨之升高。藥物不僅能使發熱病人的體溫下降，也能使正常人體溫下降。這一點與解熱、鎮痛藥作用有明顯差異，它們僅能降低發熱病人體溫，而不影響正常人體溫。

　　臨床上利用氯丙嗪這一特性，可配合物理降溫及合用其他藥物，使患者處于深睡、低溫狀態，即處于“人工冬眠”狀態，使患者代謝率明顯下降，組織耗氧量減少，用于治療嚴重感染、高熱及甲狀腺危象等疾患，使病人度過危險期，有利于其他治療手段發揮效用。

　　(4)加強中樞抑制藥作用

　　可加強麻醉藥、鎮靜、催眠藥及鎮痛藥作用。

　　2.自主神經系統

　　氯丙嗪可阻斷α受體，并且有抑制血管運動中樞和直接擴張血管平滑肌作用，引起血管擴張，血壓下降。反復用藥這種作用可逐漸減弱。此外，還可阻斷M膽堿受體，但無治療意義。

　　3.內分泌系統

　　氯丙嗪可阻斷結節-漏斗DA通路的D2受體，減少下丘腦催乳素抑制因子釋放，因而使催乳素分泌增加。也能抑制促性腺釋放激素分泌，造成卵泡刺激素和黃體生成素釋放減少。此外，還能抑制促皮質激素和生長激素的分泌。

　　氯丙嗪的不良反應

　　1.一般不良反應

　　表現為嗜睡、無力、視力模糊、鼻塞、心動過速、口干及便秘等中樞神經及自主神經系統副作用。長期應用可致乳房腫大、閉經及生長減慢等。本品靜注后由于其α受體阻斷作用，可致體位性低血壓。

　　2.錐體外系反應

　　(1)帕金森綜合征

　　肌張力增高，面部表情呆板，動作遲緩，肌震顫，流涎等。

　　(2)急性肌張力障礙

　　多在用藥后1～5天出現，可見舌、面、頸背部肌肉痙攣，患者出現強迫性張口、仲舌、斜頸、呼吸運動障礙及吞咽困難。

　　(3)靜坐不能

　　患者出現坐立不安，反復徘徊。

　　(4)遲發性運動障礙

　　表現為不自主、有節律的刻板運動，如吸吮、舐舌、咀嚼等。

　　一般認為，上述前三種癥狀可用中樞抗膽堿藥治療。而遲發性運動障礙可能與氯丙嗪長期阻斷突觸后DA受體，使DA受體數目增加有關，用抗膽堿藥治療反可使之加重。

　　3.過敏反應

　　常見皮疹、光敏性皮炎。少數患者出現肝細胞內微膽管阻塞性黃疸及急性粒細胞缺乏，應立即停藥。

　　丙米嗪的藥理作用及不良反應

　　1.藥理作用

　　(1)中樞神經系統

　　正常人服用本藥后，出現困倦、頭暈、口干、視力模糊等，連續服用后上述癥狀加重，并出現注意力不集中，思維能力下降。抑郁癥患者連續服藥后，可見情緒提高，精神振奮，出現明顯抗抑郁作用。但由于本品起效緩慢，需連續應用2～3周才可有效，故不作應急治療。

　　丙米嗪可抑制突觸前膜對去甲腎上腺素(NA)和5羥色胺(5-HT)的再攝取，使突觸間隙的NA濃度升高，從而促進突觸傳遞功能，發揮抗抑郁作用。但近來出現的一些抗抑郁藥并不抑制或僅輕微抑制NA及5-HT的再攝取，但卻有較強的抗抑郁作用，提示這類藥物的作用機制仍未完全弄清。

　　(2)自主神經系統

　　可阻斷M膽堿受體。

　　(3)心血管系統

　　能降低血壓，抑制多種心血管反射。尚可引起直立性低血壓及心動過速。此外，丙米嗪對心肌尚有奎尼丁樣作用。

　　2.臨床應用

　　主要用于各型抑郁癥治療。對內源性、反應性及更年期抑郁癥療效較好，但對精神分裂癥患者的抑郁癥療效較差。

　　碳酸鋰的藥理作用及不良反應

　　碳酸鋰治療量對正常人的精神活動沒有影響，但對躁狂癥患者則有顯著療效，表現為言語、行為恢復正常。實驗證明鋰鹽可抑制腦內NA及DA的釋放，并可促進其再攝取，使突觸間隙的NA水平下降，起到抗躁狂作用。

　　本品不良反應較多，用藥初期可見惡心、嘔吐、腹瀉、疲乏、肌肉無力、肢體震顫、口干、多尿等。尚可引起甲狀腺功能低下或甲狀腺腫，一般停藥后可恢復。劑量增大可引起中毒，癥狀主要為神經系統異常，表現為意識障礙、昏迷、肌張力增高、深反射亢進、共濟失調、震顫及頗癰發生。靜注生理鹽水可加速鋰排泄，本品安全范圍較小，用藥期間應每日測定血鋰濃度，當濃度高達1.5～2.0mmnol/L時，應立即減量或停藥。

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