第十二節 生長激素缺乏性侏儒癥

　　生長激素缺乏性侏儒癥(growthhormonedeficiencydwarfism，GHD)又稱垂體性侏儒癥(pituitarydwarfism)，是指在出生后或兒童期起病，因下丘腦-垂體-胰島素樣生長因子(IGF-1)生長軸功能障礙而導致生長緩慢，身材矮小，但比例勻稱。按病因可為特發性和繼發性兩類;按病變部位可分為垂體性和下丘腦性兩種;可為單一性GH缺乏，也可伴有腺垂體其他激素缺乏。本病多見于男性，男：女之比為3～4:1。

　　【病因和發病機制】

　　(一)特發性生長激素缺乏性侏儒癥

　　病因不明，可能由于下丘腦-垂體及其IGF軸功能的異常，導致GH分泌不足所引起。1/3者為單純缺GH，2/3者同時伴垂體其他激素缺乏。自生長激素釋放激素(GHRH)合成后，約3/4的患者在接受GHRH治療時，GH水平升高，生長加速，從而明確了大部分患者的病因在下丘腦，缺的是GHRH。

　　分子生物學研究已明確這些患者可存在決定下丘腦-垂體發育的轉錄因子基因(如PROPI，POUIFI，Hesxl)的突變，或GHRHGH-IGF-1生長軸有關激素或受體基因的突變。轉錄因子突變多表現為復合性垂體激素缺乏，如GH、PRL、TSH、促性腺激素。

　　(二)繼發性生長激素缺乏性侏儒癥

　　本病可繼發于下丘腦-垂體腫瘤，最常見者為顱咽管瘤、神經纖維瘤;顱內感染(腦炎、腦膜炎)及肉芽腫病變;創傷、放射損傷等均可影響腺垂體下丘腦功能，引起繼發性生長激素缺乏性侏儒癥。

　　(三)原發性生長激素不敏感綜合征

　　本綜合征是由于靶細胞對GH不敏感而引起的一種矮小癥，Laron綜合征是其典型代表。本病多呈常染色體隱性遺傳。其病因復雜多樣，多數由GH受體(GHR)基因突變所致，少數因GHR后信號轉導障礙、IGF-1基因突變或IGF-1受體異常引起。

　　【臨床表現】

　　(一)軀體生長遲緩

　　本病患者出生時身長、體重往往正常，數月后軀體生長遲緩，但常不被發覺，多在2～3歲后與同齡兒童的差別愈見顯著，但生長并不完全停止，只是生長速度極為緩慢，即3歲以下低于每年7cm、3歲至青春期每年不超過4～5cm。體態一般尚勻稱，成年后多仍保持童年體形和外貌，皮膚較細膩，有皺紋，皮下脂肪有時可略豐滿，營養狀態一般良好。成年身高一般不超過130cm。

　　(二)性器官不發育或第二性征缺乏患者至青春期，性器官不發育，第二性征缺如。男性生殖器小，與幼兒相似，睪丸細小，多伴隱睪癥，無胡須;女性表現為原發性閉經，乳房不發育。單一性GH缺乏者可出現性器官發育與第二性征，但往往明顯延遲。

　　(三)智力與年齡相稱

　　智力發育一般正常，學習成績與同年齡者無差別，但年長后常因身材矮小而抑郁寡歡，不合群，有自卑感。

　　(四)骨骼發育不全

　　X線攝片可見長骨均短小，骨齡幼稚，骨化中心發育遲緩，骨骺久不融合。

　　(五)Laron侏儒癥

　　患者有嚴重GH缺乏的臨床表現，如身材矮小，肥胖，頭相對較大，鞍鼻，前額凸出，外生殖器和睪丸細小，性發育延遲。但血漿GH水平不降低而是升高，IGF-1、胰島素樣生長因子結合蛋白-3(IGFBP3)和生長激素結合蛋白(GHPB)降低。本病患者對外源性GH治療無反應，目前唯一有效的治療措施是使用重組人IGF-1替代治療。

　　(六)繼發性生長激素缺乏性侏儒癥

　　鞍區腫瘤所致者可有局部受壓及顱內壓增高的表現，如頭痛、視力減退與視野缺損等。

　　【診斷與鑒別診斷】

　　(一)生長激素缺乏性侏儒癥的主要診斷根據

　　①身材矮小，身高年均增長<4cm，為同年齡同性別正常人均值-2SD(標準差)以下，以及性發育缺失等臨床特征。

　　②骨齡檢查較實際年齡落后2年以上。

　　③GH激發試驗：測定隨機血標本GH濃度對診斷無價值，臨床上將GH激發試驗中GH峰值變化作為診斷GHD的一種主要手段，包括生理性激發(睡眠、禁食和運動)和藥物(胰島素低血糖、精氨酸、左旋多巴、可樂定)激發兩類，本病患者經興奮后GH峰值常低于5μg/L，而正常人則可超過10μg/L。

　　④自主性血清GH分泌測定：每隔20分鐘采血，連續12～24小時，計算平均GH分泌量、脈沖數及幅度。

　　⑤測定IGF-1水平可反應GH的分泌狀態。

　　⑥IGFBP3測定：已發現6種IGFBP，分別稱為IGFBP1～6，其中GFBP3占92%，可反應GH的分泌狀態。

　　⑦GHRH興奮試驗：興奮后血清GH峰值超過5μg/L,者為下丘腦性GHD，低于5μg/L者為垂體性GHD。但嚴重GH缺乏時，一次GHRH注射常不足以興奮垂體釋放GH，需多次注射才能啟動垂體釋放GH。

　　生長激素缺乏性侏儒癥確診后，尚需進一步尋找致病原因。應作視野檢查、蝶鞍X線攝片等，必要時可做頭顱CT、MRI等以除外垂體瘤。特發性者臨床上無明顯原因可找到。

　　(二)鑒別診斷

　　1.全身性疾病所致的侏儒癥兒童期心臟、肝、腎、胃腸等臟器的慢性疾病和各種慢性感染如結核、血吸蟲病、鉤蟲病等，均可導致生長發育障礙。可根據其原發病的臨床表現加以鑒別。

　　2.青春期延遲生長發育較同齡兒童延遲，十六七歲尚未開始發育，因而身材矮小，但智力正常，無內分泌系統或全身性慢性疾病的證據，血漿中GH、IGF-1正常。一旦開始發育，骨骼生長迅速，性成熟良好，最終身高可達正常人標準。

　　3.呆小病甲狀腺功能減退癥發生于胎兒或新生兒，可引起明顯生長發育障礙，稱為呆小病。患者除身材矮小外，常伴有甲狀腺功能減退癥的其他表現，智力常遲鈍低下，配合甲狀腺功能檢查鑒別不難。

　　4.先天性卵巢發育不全綜合征(Turner綜合征)此綜合征是由于缺失一個X性染色體而引起的先天性性分化異常疾病，患者表型為女性，體格矮小，性器官發育不全，常有原發性閉經，伴有頸蹼、肘外翻等先天性畸形。血清GH水平不低。典型病例染色體核型為45，XO。

　　【治療】

　　(一)人生長激素

　　重組人GH(rhGH)供應量充足，臨床治療生長激素缺乏性侏儒癥效果顯著。治療劑量一般為每周0.5～0.7U/kg，分6～7次于睡前30～60分鐘皮下注射效果較好，初用時，身高增長速度可達每年10cm，以后療效漸減。注射rhGH的局部及全身不良反應極少，有報告可引起血清T↓4降低、TSH降低。如伴有甲狀腺功能減退，或rhGH治療中出現甲狀腺功能減退，影響GH促生長作用時，需先給予甲狀腺激素替代治療。

　　(二)生長激素釋放素(GHRH1-44)

　　24μg/kg體重，每晚睡前皮下注射，連續6個月，可使生長速度明顯增加，療效與rhGH相似，適用于下丘腦性GH缺乏癥。

　　(三)胰島素樣生長因子-1

　　近年已用于治療GH不敏感綜合征。早期診斷、早期治療者效果較好，每日皮下注射2次，每次40～80μg，生長速度每年可增加4cm以上。不良反應有低血糖等。總的說來，IGF-1治療GH不敏感綜合征的效果不如GH治療GH缺乏癥，其長程治療的安全性還不清楚。

　　(四)同化激素

　　睪酮有促進蛋白質合成作用，對GH缺乏性侏儒癥雖能于使用初期身高增加，但因同時有促進骨骺提早融合作用而致生長停止，患者最終身材仍然明顯矮小，療效很不理想。

　　人工合成的同化激素有較強的促進蛋白質合成作用而雄激素作用較弱，故可促進生長，并可減輕骨骺融合等不良反應。臨床上常用苯丙酸諾龍，一般可在12歲后小劑量間歇應用，每周1次，每次10～12.5mg，肌內注射，療程以1年為宜。有時第1年內可長高10cm左右，但以后生長減慢，最終身材仍矮小。

　　(五)人絨毛膜促性腺激素

　　能促使黃體的形成與分泌，或促進睪丸間質細胞分泌睪酮，只適用于年齡已達青春發育期、經上述治療身高不再增長者，每次500～1000U，肌內注射，每周2～3次，每2～3個月為一療程，間歇2～3個月，可反復應用1～2年。過早應用可引起骨骺融合，影響生長。于男孩可引起乳腺發育。

　　繼發性生長激素缺乏性侏儒癥應針對原發病進行治療。

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