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第九節(jié) 巨人癥和肢端肥大癥

　　生長激素((GH)分泌過多，在骨骺閉合之前引起巨人癥(gigantism)，而在骨骺閉合之后導致肢端肥大癥(acromegaly)。同一患者可兼有巨人肢端肥大癥。

　　【病因】

　　生長激素(GH)和(或)胰島素樣生長因子-1(IGF-1)分泌過多的原因主要有垂體性和垂體以外的原因。

　　①垂體性：占98%，以腺瘤為主(占垂體瘤的25%～30%)，生長素瘤可自發(fā)于突變細胞，但也可因下丘腦GHRH過度刺激或生長抑素抑制減弱所致，70%～80%為大腺瘤。如發(fā)生在垂體部位的致密顆粒型(緩慢生長)或稀疏顆粒型(快速生長)GH細胞腺瘤或增生、GH和PRL混合細胞腺瘤、促催乳素生長激素細胞(mmammosomatotrophcell)腺瘤、嗜酸干細胞腺瘤、多激素分泌細胞腺瘤，偶可為多內(nèi)分泌腺瘤1型的組成部分。

　　②垂體外性：異位GH分泌瘤(如胰島細胞癌)、GHRH分泌瘤(下丘腦錯構(gòu)瘤、胰島細胞瘤、支氣管類癌等伴垂體生長激素細胞增生)。

　　【發(fā)病機制】

　　垂體腫瘤發(fā)生的機制不明，可由于興奮性G蛋白的α亞單位發(fā)生點突變所致。腺瘤細胞可有GHRH表達而起到旁分泌興奮作用所致;GHRH還可刺激PRL分泌。IGF結(jié)合蛋白則可抑制瘤細胞增生并促使凋亡。

　　大多GH瘤直徑>10mm，大約30%腫瘤已伸向鞍外，約30%腫瘤具有侵襲性，如影響骨和硬腦膜，腫瘤還可同時分泌其他激素如PRL、TSH、ACTH等。由于GH分泌過多，繼而使IGF-1產(chǎn)生過多，引起骨和軟組織增生過度和代謝異常。腫瘤占位亦可導致腺垂體功能減退癥。

　　【臨床表現(xiàn)】

　　(一)巨人癥

　　常始于幼年，生長較同齡兒童明顯高大，持續(xù)長高直到性腺發(fā)育完全，骨骺閉合，身高可達2m或以上。若缺乏促性腺激素，性腺不發(fā)育，骨骺不閉合，GH可持續(xù)加速長高，軟組織可表現(xiàn)為面部粗糙、手腳增厚增大，心、肺等內(nèi)臟增大。若垂體瘤發(fā)展，迫使其他激素分泌減少，可導致腺垂體功能減退，精神不振，全身無力，毛發(fā)脫落，性欲減退，生殖器萎縮。多數(shù)可因心血管疾病而死亡。過多GH可拮抗胰島素作用，導致糖耐量減低或糖尿病。

　　(二)肢端肥大癥

　　發(fā)生率每年約3/100萬，男女相當，多見于31～50歲。起病一般緩慢，使診斷延誤5～10年，臨床表現(xiàn)決定于垂體瘤的大小、發(fā)展速度、GH分泌情況以及對正常垂體和鄰近組織壓迫的影響。肢端肥大癥既有GH分泌過多，又可有促性腺激素、TSH、ACTH分泌不足，使功能亢進與減退相混雜。患者可有軟弱、乏力及缺乏活力。

　　垂體瘤可引起頭痛、視物模糊、視野缺損、眼外肌麻痹、復視。大多數(shù)可因GH分泌過多而引起骨、軟骨和軟組織生長過度，如皮膚粗厚、皮脂腺分泌亢進(油質(zhì)感)，汗腺分泌亢進(多汗)。頭面部表現(xiàn)尤為突出，唇肥厚，鼻唇溝隆起，頭顱皮膚增厚呈腦回狀，額部皺褶肥厚，鼻寬舌大。

　　頭圍增大，下頜增大前突，齒間隙增寬，咬合困難，可有顳頜關(guān)節(jié)炎，眉弓和顴骨過長，鼻竇增大，聲帶變粗厚，發(fā)音低沉。手腳粗大、肥厚、手指變粗，不能做精細動作，所備鞋帽手套嫌小，成年后仍需增大尺碼。

　　可有皮膚色素沉著、黑棘皮病和多毛。骨關(guān)節(jié)病和關(guān)節(jié)痛發(fā)生率較高，累及肩、髖、膝關(guān)節(jié)、腰骶椎，關(guān)節(jié)活動障礙，關(guān)節(jié)僵硬，脊柱后突并有桶狀胸，換氣功能障礙，可促使肺部疾病的發(fā)生。足跟墊(heelpad)可增厚，肌軟弱無力，甚至表現(xiàn)肌痛。

　　患者可伴有PRL分泌過多，而表現(xiàn)月經(jīng)紊亂、溢乳、不育，男性則有性欲減退和陽痿。腕部軟組織增生而可壓迫正中神經(jīng)，引起腕管綜合征。腰椎肥大可壓迫神經(jīng)根而有劇烈疼痛。

　　本癥患者預后較差，病殘和死亡率較高，顯然與并發(fā)癥增多如心血管病、糖尿病、肺疾患和惡性病變有關(guān)，平均壽命減少10年。患者可有GH和IGF-1分泌過多而表現(xiàn)胰島素抵抗，糖耐量減低(29%～45%)乃至糖尿病(10%～20%)，胰島素分泌增多引起高胰島素血癥，可伴有高甘油三酯血癥，脂蛋白脂酶活性降低。

　　肺部疾病發(fā)生率增高，肺功能異常，肺活量降低，總肺量增加;可有上呼吸道和小氣道狹窄，從而增加呼吸道感染、喘鳴和呼吸困難;可有睡眠呼吸暫停綜合征，與舌大后脫垂、吸氣性咽下部塌陷有關(guān)，故而增加患者死亡率。

　　心血管疾病主要表現(xiàn)為心肌肥厚、間質(zhì)纖維化、心臟擴大、左室功能減退、心力衰竭、冠心病和動脈粥樣硬化。高血壓與高胰島素血癥，腎小管鈉再吸收增加、鈉潴留，細胞外容量增加，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加有關(guān)。心血管病變與GH、IGF-1升高和漫長病程有關(guān)系。

　　本癥患者可有1，25-(OH)↓2D↓3水平增高，而有腸鈣吸收增加和高尿鈣、尿結(jié)石增加。若有高鈣血癥應(yīng)考慮伴有甲狀旁腺功能亢進癥(多內(nèi)分泌腺瘤)。高磷血癥與腎小管磷再吸收增加有關(guān)。此外，骨轉(zhuǎn)換增加，有助于骨質(zhì)疏松的發(fā)生。結(jié)腸息肉發(fā)生率高，且結(jié)腸、直腸癌發(fā)生率增高，與皮垂(skintags)增多相關(guān)。

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