(三)激素的作用機制

　　激素要發揮作用，首先必須轉變為具有活性的激素，如T↓4轉變為T↓3，以便與其特異性受體結合。根據激素受體所在部位不同，可將激素作用機制分為兩類：

　　①肽類激素、胺類激素、細胞因子、前列腺素作用于細胞膜受體;

　　②類固醇激素、T↓3、維生素D、視黃酸(維生素A酸)作用于細胞核內受體(表7-1-1)。受體有兩個主要功能，一是識別微量的激素，二是與激素結合后可將信息在細胞內轉變為生物活性作用。

　　1.細胞膜受體作用于細胞膜受體的激素種類很多，作用機制比較復雜，按不同作用機制可將細胞膜受體分為四類。可以通過磷酸化和非磷酸化途經介導各種生物反應(圖7-1-1)。G蛋白偶聯受體(GPCR)可以通過刺激(或抑制)cAMP、PKA途徑;或通過鈣調蛋白，Ca↑(2+)依賴性激酶通路;也可通過活化K↑+、Ca↑(2+)通道;或則通過磷脂酶C、DAG、IP↓3、PKC、電壓門控Ca↑(2+)通道等而發揮其生物作用。

　　激素與受體結合可使受體構象發生改變，可使Gs(興奮性(;蛋白)或Gi(抑制性G蛋白)的α、β、γ亞單位三者中的α亞單位與鳥苷三磷酸(GTP)結合到激素-受體復合物，從而作用于腺苷酸環化酶促使(或抑制)ATP轉變為cAMP(第二信使)，cAMP與cAMP依賴性蛋白激酶的調節亞單位結合，從而釋放催化亞單位并激活蛋白激酶，進入細胞核后，使轉錄因子磷酸化并激活，促進mRNA和蛋白合成，產生相應生物反應。

　　Gsα蛋白本身具有ATP酶活性，可使ATP轉變為ADP，從而再與G↓β、G↓γ結合而失活，終止生物作用。受體磷酸化可與抑制蛋白相互作用而脫敏，從而解除其生物作用。

　　激素-受體復合物可使受體變構，使鈣通道開放，鈣離子向細胞內流，并使細胞內鈣離子由細胞器釋放，從而使細胞內鈣離子濃度增加，激活蛋白激酶，繼而使蛋白磷酸化而發揮生物作用。鈣離子可通過鈣調蛋白而改變蛋白構型，增強酶的催化作用，如腺(鳥)苷酸環化酶和磷酸二酯酶活性，從而影響cAMP、cGMP濃度。

　　某些激素可以通過受體而興奮G蛋白，使細胞膜磷脂酶(phospholipase)C激活，繼而使磷脂酰肌醇裂解為三磷酸肌醇(IP↓3)和二酯酰甘油(DAG)，后二者均為第二信使，可將激素等細胞外信息傳遞到細胞內。DAG可激活蛋白激酶(proteinkinase)C，使蛋白磷酸化，IP↓3可使細胞內質網和線粒體釋放Ca↑(2+)。蛋白激酶C與Ca↑(2+)偶聯可使激素作用充分發揮。

　　含有內在酪氨酸激酶的受體則可通過IRS而激活MAPK、PI3K、核糖體S6激酶(RSK)途徑，或通過Raf、MAPK、RSK途徑影響細胞代謝和細胞生長、分化、增殖。中止酪氨酸激酶活性有四條途徑：①配基誘導胞吞和下調細胞表面受體數;②酪氨酸磷酸酶脫磷酸而失活;③將蛋白酪氨酸上的磷酸轉交給ADP;④與ras結合的GTP水解成為GDP。

　　不含內在酪氨酸激酶的細胞因子受體則可通過MAPK、JAK、信號轉導和轉錄活化物(STAT)和IRS-1、IRS-2、PIaK途徑。

　　絲氨酸激酶受體則可通過Smads(細胞內信號途徑的關鍵效應分子)發揮轉導和轉錄作用，作用多效性(自分泌和旁分泌)可以抑制生長因子。

　　2.核受體和細胞質受體激素濃度、受體數量與親和性決定細胞的生物應答性(生物反應)。類固醇激素、甲狀腺激素、1，25-(OH)↓2D↓3和維A酸通過結構類似的受體超家族在細胞內發揮作用，以基因組作用方式促使DNA基因轉錄和mRNA翻譯而產生蛋白和酶，改變細胞的生物作用。未結合配基的類固醇受體處于非活動狀態，和熱休克蛋白相結合;當類同醇受體與其配基結合后，便與輔壓抑物熱休克蛋白分離，并誘導輔活化物，受體變構;受體與受體結合成為二聚體(同型或雜二聚體)，然后結合到細胞核的DNA激素應答元件(hormoneresponseelement，HRE)。

　　激素-受體復合物刺激或抑制特異性基因的轉錄。不同類固醇激素可作用于不同的類固醇應答元件，通過轉錄因子，調節DNA、mRNA表達和蛋白合成，如組蛋白乙酰轉移酶修飾染色質結構，增強RNA聚合酶Ⅱ介導的轉錄改變細胞的代謝、細胞生長、分化以及生物反應。核受體的非基因組作用，如離子交換、激素釋放等生物作用，與基因組應答反應是相輔相成的。

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